淋巴结降期对ⅢA～N2期非小细胞肺癌患者术后远期疗效的影响

2016-03-31王大权庞青松章文成赵路军徐利明陈曦陈秀丽刘宁波王平

中国肿瘤临床 2016年2期

王大权　庞青松　章文成　赵路军　徐利明　陈曦　陈秀丽　刘宁波　王平

王大权庞青松章文成赵路军徐利明陈曦陈秀丽刘宁波王平

摘要目的：观察ⅢA～N2期非小细胞肺癌（NSCLC）诱导化疗加手术患者的术后复发及生存情况，分析淋巴结降期对预后的影响，探索术后放疗的必要性。方法：回顾性选取天津医科大学肿瘤医院2009年1月至2014年6月116例接受诱导化疗加手术的ⅢA～N2期NSCLC患者116例，全组均为R0切除。Kaplan-Meier法计算局部无复发生存期（local-recurrence free survival，LRFS）、无远处转移生存期（distant-metastasis free survival，DMFS）和生存期（overall survival，OS），Log-rank法比较组间差异，Cox模型多因素预后分析。结果：全组中位随访时间24.42个月。pN0、pN1、pN2期患者分别为40例（34.5%）、16例（13.8%）和60例（51.7%），3年复发率分别为27.5%、56.2%和51.7%。77例患者接受了辅助化疗，其中pN0、pN1、pN2患者3年复发率分别为26.9%、58.3%和46.2%。多因素分析中，pN0是影响LRFS的因素。pN1组的LRFS短于pN0组（P=0.048），pN1组和pN2组的LRFS差异无统计学意义（P=0.314）。全组5年生存率为46.6%，多因素分析显示pT1、pN0～1、诱导化疗疗效是影响OS的因素。pN2组的OS短于pN1组和pN0组（P<0.05），pN1组和pN0组的OS差异无统计学意义（P=0.412）。结论：淋巴结降期虽然是ⅢA～N2期NSCLC诱导化疗加手术患者的良好预后因素，但是淋巴结降期的pN0和pN1患者，即使接受了辅助化疗，仍有较高复发风险，有必要探索诱导化疗+手术+术后放疗的新模式。

关键词非小细胞肺癌诱导化疗ⅢA期降期局部复发

The effect of nodal downstage on long-term outcome for patients of non-small-cell lung cancer withⅢA-N2stage

Daquan WANG, Qingsong PANG, Wencheng ZHANG, Lujun ZHAO, Liming XU, Xi CHEN, Xiuli CHEN, Ningbo LIU, Ping WANG
Correspondence to: Ping WANG; E-mail: tjdoctorwang@163.com
Radiotherapy Department, Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital, National Clinical Research Center for Cancer, Tianjin Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy, Tianjin 300060, China

Abstract Objective: To observe the locoregional recurrence and survival of stageⅢA-N2non-small cell lung cancer（NSCLC）after induction chemotherapy and surgery, to analyze the prognosis influenced by nodal downstaging, and to explore the necessity for postoperative radiotherapy.Methods: A total of 116 cases of stageⅢA-N2NSCLC were treated with induction chemotherapy and surgery between January 2009 and June 2014.These cases underwent R0 resection.Kaplan-Meier method was employed to calculate the local recurrence-free survival（LRFS）, distant metastasis-free survival（DMFS）, and overall survival（OS）of the patients.Log-rank test was conducted to compare the differences between groups.Cox models were used to perform multivariate analysis.Results: The median follow-up of the patients was 24.42 months.The numbers of patients with pN0, pN1, and pN2were 40（34.5%）, 16（13.8%）, and 60 （51.7%）, respectively.The 3-year local recurrence rates of patients with pN0, pN1, and pN2were 27.5%, 56.2%, and 51.7%, respectively.In the group treated with adjuvant chemotherapy, the 3-year local-recurrence rates of patients with pN0, pN1, and pN2were 26.9%, 58.3%, and 46.2%, respectively.Multivariate analysis revealed that the significant predictor of LRFS was pN0during the surgery.The LRFS of patients with pN0was greater than that of the patients with pN1（P=0.048）.The LRFS of patients with pN1was not significantly associated with that of patients with pN2（P=0.314）.The 5-year OS rate of the groups was 46.6%.The multivariate analysis also demonstrated that pT1, pN0-1, and induction chemotherapy effects were associated with OS.The patients with pN2yielded a poorer OS than those with pN0and pN1（P<0.05）.The patients with pN0did not significantly differ from those with pN1in terms of OS（P=0.412）.Conclusion: Although the occurrence of pathologic downstaging is a well-known positive prognostic indicator after stageⅢ-N2NSCLC is subjected to chemotherapy, the local-recurrence rate of nodal-downstaged patients remains high, even when they receive adjuvant chemotherapy.Therefore, new postoperative strategies after induction chemotherapy and surgery should be developed.

Keywords:non-small cell lung cancer, induction chemotherapy, stageⅢA, downstaging, locoregional recurrence

综合治疗是Ⅲ期非小细胞肺癌的标准治疗模式［1］。对于ⅢA～N2期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，诱导化疗加手术与单纯手术相比可达到淋巴结降期、提高完全切除率，进而延长患者生存［2-4］。虽然诱导化疗可以使部分患者明显获益，但是也有研究显示，即使对于诱导化疗后淋巴结状态降期的患者，术后5年复发率也高达30.8%［1］。对于这部分患者是否需要引入放疗，仍是值得探索的问题［5-6］。本文对116例诱导化疗加手术的ⅢA～N2期NSCLC患者的术后复发及生存情况进行分析，从而探索淋巴结降期患者术后放疗的必要性。

1　材料与方法

1.1临床资料

2009年1月至2014年6月于天津医科大学肿瘤医院行诱导化疗加手术并符合纳入标准的NSCLC患者116例纳入研究，其中男性92例，女性24例，全组患者中位年龄58岁，一般情况较好，ECOG≤1分，具体特征见表1。

1.2纳入标准

1）术前接受诱导化疗；2）一般状况评分（ECOG）为0或1分；3）诱导化疗前经纵隔镜或影像学检查，按照（UICC 2009）肺癌TNM分期诊断为ⅢA～N2期；4）进行肺部肿物R0切除及系统淋巴结清扫，病理类型为非小细胞肺癌；5）术后未接受辅助放疗。

1.3方法

1.3.1治疗方法1）诱导化疗：患者诱导化疗周期数为1～4个周期（中位数2个周期），化疗方案是以顺铂或卡铂为基础的双药联合方案，其中包括紫杉醇加铂类73例（62.9%），多西他赛加铂类13例（11.2%），培美曲塞加铂类9例（7.6%），长春瑞滨加铂类13例（11.2%），吉西他滨加铂类6例（5.2%），依托泊苷加铂类2例（1.7%）。2）辅助化疗：77例（66.4%）患者接受了1～6个周期（中位数2个周期）的辅助化疗，化疗方案是以顺铂或卡铂为基础的双药联合方案，其中鳞状细胞癌51例，化疗方案以紫杉类加铂类（84%）为主，腺癌患者24例，化疗方案以培美曲塞加铂类（62.5%）为主。大细胞癌2例，化疗方案为紫杉类加铂类。3）手术：手术方式包括全肺切除（38.8%）、双肺叶切除（16.4%）、单肺叶切除（40.5%）和楔形切除（4.3%）。90例（77.6%）患者为完全性切除，26例（22.4%）为不完全性切除。完全性切除标准：1）所有切缘包括支气管、动脉、静脉、支气管周围组织为阴性；2）纵隔淋巴结清扫站数>3个，淋巴结清扫总站数>6个；3）切除的最高站淋巴结镜下阴性。

1.3.2疗效评价诱导化疗结束后1～4周内进行临床疗效评估，评价基线为诱导化疗前CT所见病灶大小，根据RECEIST 1.1标准进行评价，疗效评价分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、病情稳定（SD）和疾病进展（PD），治疗后有效包括CR和PR。

表1　116例NSCLC患者一般临床资料Table 1 Clinical data of patients

1.3.3观察终点总生存期（overall survival，OS）：从患者接受诱导化疗开始至患者出现死亡或末次随访日期；局部无复发生存期（local-recurrence free survival，LRFS）：从患者接受手术开始至肿瘤出现影像学证实的复发或死亡或末次随访日期；无远处转移生存期（distant-metastasis free survival，DMFS）：从患者接受手术开始至肿瘤出现影像学证实的远处转移或死亡或末次随访日期。局部复发包括支气管断端、原发灶、纵隔及锁骨上区域淋巴结的复发，除此之外的转移灶视为远处转移。

1.4统计学方法

采用SPSS 18.0统计软件进行统计学分析，Kaplan-Meier法进行生存分析，用Log-rank法比较组间生存率差异，采用Cox比例风险回归模型对生存进行多因素分析。P<0.05为差异具有统计学意义。

2　结果

2.1随访

包括患者的病历资料、电话及门诊复查等，截至2015年6月30日，共有62例（53.4%）患者死亡，中位随访时间24.42个月。

2.2局部复发情况

2.2.1整体分析全组3年的局部复发率为44.0%，其中87.0%的患者局部复发作为疾病进展的首发事件。在单因素分析中，是否完全切除（P=0.042）、诱导化疗是否有效疗效（P=0.003）、术后淋巴结分期pN （P=0.001）是影响LRFS的因素。多因素分析显示术后淋巴结分期是否为pN0是影响LRFS的因素（HR= 0.309，95%CI：0.160～0.597，P<0.001）。有无辅助化疗（P=0.066）、手术方式（P=0.495）均不是影响LRFS的因素，但接受辅助化疗的患者与无辅助化疗的相比，LRFS有延长的趋势。

2.2.2亚组分析pN0、pN1、pN2组的3年局部复发率分别为27.5%、56.2%和51.7%，pN0组的LRFS优于pN1组（P=0.048），pN1组和pN2组的LRFS差异无统计学意义（P=0.314，图1）。77例辅助化疗患者中pN0、pN1、pN2组分别为26例、11例和39例，其3年局部复发率分别为26.9%、58.3%和46.2%，pN0组LRFS优于pN1组（P=0.049），pN1组和pN2组的LRFS差异无统计学意义（P=0.581，图2）。

2.3远处转移情况

2.3.1整体分析全组共有56例患者发生远处转移，53例患者在3年内发生转移，3年远处转移率为45.7%。56例发生转移的患者中，62.5%的患者存在复发。复发组和无复发组的远处转移率分别为64.8%和33.9%，二者差异有统计学意义（P=0.003，图3）。单因素分析显示，术后淋巴结分期pN（P< 0.001）、诱导化疗是否有疗效（P=0.009）是影响DMFS的因素。多因素分析显示，术后淋巴结分期是否为pN0是影响DMFS的因素（HR=0.204，95%CI：0.098～0.426，P<0.001）。有无辅助化疗（P=0.362）、手术方式（P=0.362）不是影响DMFS的因素。

2.3.2亚组分析pN0、pN1、pN2组3年远处转移率分别为2.00%、69.0%、60.0%。pN2和pN1组远处转移率差异无统计学意义（P=0.362），pN0组远处转移率显著低于pN1组（P=0.001）和pN2组（P<0.001，图4）。

图1　Kaplan-Meier生存曲线分析淋巴结病理分期与全组患者无复发生存期的关系Figure 1 Kaplan-Meier analysis of LRFS according to pathologic N stage （during surgery）

图2　Kaplan-Meier生存曲线分析淋巴结病理分期与辅助化疗组患者无复发生存期的关系Figure 2 Kaplan-Meier analysis of LRFS according to pathologic N stage （during surgery）of patients treated with adjuvant chemotherapy

图3　Kaplan-Meier生存曲线分析复发状态与无远处转移生存期的关系Figure 3　Kaplan-Meier analysis of DMFS according to the status of local recurrence

图4　Kaplan-Meier生存曲线分析淋巴结病理分期与无远处转移生存期的关系Figure 4　Kaplan- Meier analysis of DMFS according to pathologic N stage（during surgery）

2.4总体生存情况

2.4.1整体分析全组116例患者的3年生存率为55.2%，5年生存率为46.6%。单因素分析显示：术后T分期pT（P=0.033）、术后N分期pN（P<0.001）、诱导化疗是否有效（P<0.001）、是否完全切除（P=0.032）是影响OS的因素。多因素分析显示术后T分期是否为pT1（HR= 0.423，95%CI：0.232～0.769，P=0.005）、术后N分期是否为pN2（HR=3.006，95%CI：1.707～5.293，P<0.001）、诱导化疗是否有效（HR=2.238，95%CI：1.303～3.843，P= 0.004）是影响OS的因素。

2.4.2亚组分析pN0、pN1、pN2组的5年生存率分别为65%、50%、33.3%，pN2的5年生存率显著高于pN0（P<0.001）和pN1组（P<0.001），pN0和pN1组5年生存率差异无统计学意义（P=0.412，图5）。

图5　Kaplan-Meier生存曲线分析淋巴结病理分期与总生存期的关系Figure 5 Kaplan-Meier analysis of OS according to pathologic N stage （during surgery）

2.5复发及转移的部位和特征

在发生疾病进展的76例患者中，仅出现复发的患者18例，仅出现远处转移的患者21例，既有局部复发又出现远处转移的患者35例。最常见的复发部位依次是纵隔（79.6%）、手术断端（29.6%）和同侧锁骨上（27.8%），最常见的转移部位是骨（23.2%）、脑（19.6%）和对侧肺（17.9%）。

3　讨论

多项研究显示，诱导化疗加手术相比单纯手术可使ⅢA期NSCLC患者生存获益［7-8］。Scagliotti等［8］证实，对于ⅡB/ⅢA期NSCLC，诱导化疗加手术组的PFS（P=0.002）和OS（P<0.001）均显著优于单纯手术组。诱导化疗后淋巴结降期是ⅢA～N2期NSCLC的良好预后因素［2］。Corzani等［9］研究显示，对于ⅢA～N2期NSCLC患者，诱导化疗后降期和不降期组的5年生存率分别为31%和12%（P=0.018）。在本研究中，pN0组患者的OS、LRFS、DMFS均优于未降期的pN2组，与上述研究结果相一致。但是，在亚组分析中也发现，虽然经诱导化疗后淋巴结达到降期，但pN1组患者的局部复发率和远处转移率均显著高于pN0组，即使接受了辅助化疗，pN0和pN1组3年复发率仍高达26.9%和58.3%。由此推测，对于诱导化疗后降期的患者，术后行辅助化疗难以有效降低局部复发风险，还需引入术后放疗以提高局部控制率。

术后放疗是提高Ⅲ期NSCLC局部控制率、延长生存的重要手段［6］，目前，关于术后放疗在ⅢA～N2期患者中的应用价值存在争议。多数学者认为术后放疗应当用于不完全切除或完全切除但术后病理N2的患者［10-13］。在本研究中，pN2组3年局部复发率高达51.7%，应当予以术后放疗以提高生存。但是对于pN0～1的患者，多数研究并不支持术后放疗［14-15］。Betticher等［16］的研究中，75例ⅢA～pN2期NSCLC患者接受诱导化疗加手术，其中33例非R0切除或上纵隔N2的患者接受了术后放疗，45例患者经诱导化疗后淋巴结降期为pN0～1，但是全组患者5年复发率仍高达60%。近年来，诱导化疗后淋巴结降期患者的高局部复发率也逐渐引起关注。Amini等［1］对153例Ⅲ～N2诱导化疗加手术后淋巴结降期的NSCLC患者的术后复发情况进行分析，整体5年复发率高达30.8%，其中pN1和pN0组患者的5年复发率分别为62%和20%（P< 0.001），但是二者的OS差异无统计学意义。在本研究中，发现pN1与pN2一样，均为影响患者局部复发的不良预后因素，这与上述研究结果相吻合，但是值得注意的是，pN0患者的3年局部复发率高达27.5%，充分说明pN0组同样具有较高的复发风险。对于术后放疗能否使诱导化疗后降期为pN0～1的患者获益，SEER研究结果显示，术后放疗对提高N2期患者的OS是有益的，对于N0～1期患者的OS是有害的［17］；而ANITA研究也认为，术后放疗对于pN0期患者有害，对于未接受过辅助化疗的pN1期患者的生存有益［18］。但是必须认识到，上述研究中的患者大多数并不是接受诱导化疗后淋巴结状态降期的患者，而是初治时就为N0～1期的Ⅰ～Ⅱ期患者，其结论并不能回答ⅢA～N2患者经诱导化疗降期后是否能从术后放疗中获益的问题。本研究中，pN0和pN1组显示了较高的复发风险，有必要开展前瞻性临床研究，进一步评价术后放疗对诱导化疗后降期患者的价值。

本研究中，虽然pN1的局部复发率和远处转移率均高于pN0组，但是两者的OS差异无统计学意义，这可能和pN1患者例数较少以及随访时间较短有关。另外，需要重视的是，虽然术后辅助放疗常规并不包括同侧锁骨上区域，但本研究中同侧锁骨上复发所占的比例高达27.8%，术后辅助放疗范围是否需要包括同侧锁骨上还需进一步研究。

综上所述，诱导化疗后淋巴结降期是ⅢA～N2期NSCLC的良好预后因素，但是经诱导化疗后降期的患者，即使经辅助化疗，术后仍存在较高的复发风险。对于这部分患者，引入术后放疗以提高局部控制率是必要的，如何在患者耐受的情况下优选出最佳的综合治疗方案，需要更多的临床试验进行探索。

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（2015-08-04收稿）

（2015-11-18修回）

（编辑：杨红欣）