洛铂联合依托泊苷方案一线治疗老年广泛期小细胞肺癌临床研究

聂志勇，郑东焕，贾海全，吴　涛，王晓芳

(1.安阳市肿瘤医院，河南 安阳 455000；2.安阳市第六人民医院神经内科，河南 安阳 455000)



洛铂联合依托泊苷方案一线治疗老年广泛期小细胞肺癌临床研究

聂志勇1，郑东焕2，贾海全1，吴涛1，王晓芳1

(1.安阳市肿瘤医院，河南 安阳 455000；2.安阳市第六人民医院神经内科，河南 安阳 455000)

[摘要]目的探讨洛铂联合依托泊苷方案一线治疗老年广泛期小细胞肺癌的有效性和安全性。方法68例广泛期小细胞肺癌患者按照确诊顺序连续入组，按随机数字表法分为顺铂联合依托泊苷和洛铂联合依托泊苷组，每组34例。2种方案均21 d为1周期，连用2个周期评价近期疗效、毒副反应。结果洛铂联合依托泊苷组有效率低于顺铂联合依托泊苷组，差异有统计学意义(P<0.05)；2组疾病控制率比较差异无统计学意义(P>0.05)。2组无进展生存期、总生存期比较差异均无统计学意义(P>0.05)。在毒副反应方面，洛铂联合依托泊苷明显轻于顺铂联合依托泊苷。在改善生活质量方面，洛铂联合依托泊苷明显优于顺铂联合依托泊苷。结论老年广泛期小细胞肺癌采用洛铂联合依托泊苷方案较顺铂联合依托泊苷方案更能改善患者生活质量，且更安全。

[关键词]小细胞肺癌；洛铂；顺铂；依托泊苷；化疗；毒副反应

肺癌分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌，全部肺癌中小细胞肺癌占15%～20%，其中约60%～70%的患者为广泛期，在被确诊为小细胞肺癌时已发生多部位转移，广泛期小细胞肺癌患者5 a总生存率约为2%。小细胞肺癌临床特点为恶性程度极高、倍增时间短、增殖迅速、细胞分化差、转移早且广泛等[1]。化疗是治疗广泛期小细胞肺癌的主要手段，顺铂联合依托泊苷是小细胞肺癌近30 a来循证医学级别最高的一线标准方案；顺铂有严重的胃肠道反应、耳毒性、肾毒性及神经毒性[2]。洛铂是第3代铂类抗肿瘤药物，洛铂与顺铂抗肿瘤活性相当，毒副反应轻，水溶性更好，抗瘤谱广，抗瘤活性强，且与顺铂、卡铂无交叉耐药性[3]。LBP在治疗剂量下毒副反应较轻，几乎无肝毒性、肾毒性和神经毒性，胃肠道反应较轻，其主要毒副反应为骨髓抑制。为了探索一线治疗老年广泛期小细胞肺癌高效、低毒的新型铂类药物及其联合化疗方案，现将我院2013年1月至2014年1月行一线化疗的68例老年广泛期小细胞肺癌进行非盲态、前瞻性、对照研究，现将结果报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料入组68例经临床、影像学、病理组织学证实的老年广泛期小细胞肺癌患者，PS评分：0~1分，符合化疗指征且无化疗禁忌征者，预计生存期>5个月。进行各项检查(血尿常规、凝血功能、血糖、肝功能、肾功能、电解质、ECG、头颅MRI、胸腹部CT、ECT、颈部彩超或全身PET-CT检查)，经评估确诊为广泛期小细胞肺癌，胸部CT具有可评估病灶。

排除标准：1)重要器官功能衰竭、合并有其他免疫性代谢性疾病、严重全身躯体性疾病；2)严重病毒、细菌、真菌感染；3)严重水电解质酸碱平衡紊乱；4)重度骨髓抑制：出血倾向、重度贫血等。

治疗前向患者本人或其受委托人谈明病情，研究设计符合伦理学要求，充分沟通获得患者及其受委托人同意，并签署病情告知书及化疗同意书。68例小细胞肺癌患者按照确诊顺序连续入组，其中男36例，女32例，年龄63～77岁，中位年龄67岁。全部患者均未接受手术、化疗或放疗。按随机数字表法分为顺铂联合依托泊苷组和洛铂联合依托泊苷组。2组患者年龄、性别、吸烟史、PS评分、转移部位、病理分期等比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表12组一般资料比较

项目洛铂联合依托泊苷组(n=34)顺铂联合依托泊苷组(n=34)P中位年龄/岁67670.8250性别 男19(55.88)18(52.94)0.7198 女15(44.12)16(47.26)PS评分/分 013(38.24)11(32.35)0.4522 121(61.76)23(67.65)吸烟史 非吸烟9(26.47)10(29.41)0.5623 吸烟25(73.53)24(70.59)肝脑转移 有7(20.59)6(17.65)0.8513 无27(79.41)28(82.35)

1.2治疗方法及用药情况1)顺铂联合依托泊苷组：顺铂80 mg·m-2，d1+依托泊苷100 mg·m-2，d1~3，21 d为1周期，最多6周期；2)洛铂联合依托泊苷组：洛铂30 mg·m-2，d1+依托泊苷100 mg·m-2，d1~3，21 d为1周期，最多6周期。

2组化疗时进行标准化的辅助治疗7 d：肌肉注射胃复安 10 mg+苯海拉明20 mg bid、静注托烷司琼注射液5 mg qd等预防胃肠道反应，加强补液水化治疗。化疗期间每周复查血常规、肝功能、肾功能。如果白细胞低于3.0×109·L-1时给予粒细胞集落刺激因子。如果达到Ⅳ度骨髓抑制，调整化疗药物剂量，下周期剂量减少原来剂量的20%。每完成2周期化疗后进行评价疗效，对疾病得到控制病例继续原方案治疗。化疗持续至多6周期，或出现不能接受的毒副反应，或治疗至疾病进展。全部病例均治疗3~6周期。复查行胸腹CT、头颅MRI，随访24个月。

1.3疗效和毒副反应评定项目及标准所有患者化疗期间每周检查血常规、生化指标1次。化疗前和连续化疗2周期后，观察临床反应，检测CEA、NSE，通过胸部CT评估肺癌病灶变化。按照WHO标准进行观察和判断毒副反应，分为0～Ⅳ度，每完成1周期化疗后可评价毒副反应。

疗效评价：每2周期化疗结束后参照WHO实体瘤疗效评价标准进行评价，完全缓解(CR)：肿瘤消失，体检无肿瘤存在征象，持续>1个月；部分缓解(PR)：无新病灶出现，肿瘤2个最大相互垂直的直径乘积缩小>50%，并持续>1个月；稳定(SD)：肿瘤2个最大的互相垂直的直径乘积缩小≤50%或增大≤25%并持续>1个月；恶化(PD)：出现新病灶，或肿瘤2个最大的互相垂直的直径乘积增大>25%。观察无进展生存期和总生存期。以CR+PR计算有效率，以CR+PR+SD计算疾病控制率[4]。

化疗毒副反应评价：参照WHO抗肿瘤药物急性及亚急性毒副反应反应分度评价标准，分为0～Ⅳ度。

生活质量评价：1)生活质量核心问卷30：恶心、呕吐、食欲下降、乏力等症状；2)肺癌问卷13：气促、脱发、呼吸困难等症状。

2结果

2.12组临床疗效比较2组68例小细胞肺癌患者均顺利完成3~6周期化疗，其中5例患者化疗期间因发生Ⅳ度骨髓抑制，调整了化疗药物剂量。

近期疗效：洛铂联合依托泊苷组有效率为 55.88%，顺铂联合依托泊苷组为61.76%，差异有统计学意义(P=0.047 1)。洛铂联合依托泊苷组疾病控制率为82.35%，顺铂联合依托泊苷组为85.29%，差异无统计学意义(P=0.828 2)。

远期疗效：洛铂联合依托泊苷组无进展生存期为5.27个月，顺铂联合依托泊苷组为5.82个月，差异无统计学意义(P=0.218 6)。洛铂联合依托泊苷组中位生存期为13.12个月，顺铂联合依托泊苷组为12.73个月，差异无统计学意义(P=0.341 3)。

2.22组毒副反应比较发生严重毒副反应的情况：洛铂联合依托泊苷组3例，顺铂联合依托泊苷组4例，发生率分别为8.82%和11.76%，差异无统计学意义(P=0.985 1)。2组均无治疗相关严重毒副反应致死病例，其中顺铂联合依托泊苷组发生1例治疗相关严重毒副反应为中性粒细胞减少。2组毒副反应见表3。

表2　2组毒副反应比较　%

2.32组生活质量比较1)生活质量核心问卷30：洛铂联合依托泊苷方案与顺铂联合依托泊苷方案比较受试者恶心、呕吐(P=0.000 3)、食欲下降(P=0.000 5)、乏力(P<0.000 1)等症状得到明显改善；2)肺癌问卷13：洛铂联合依托泊苷方案与顺铂联合依托泊苷方案比较受试者气促(P=0.008 1)、脱发(P=0.006 9)、呼吸困难(P=0.047 5)等症状明显得到改善。

3讨论

目前肺癌发病率、死亡率均居恶性肿瘤第1位，肺癌中小细胞肺癌发病率约占的15%～20%，约2/3的小细胞肺癌患者确诊时已经发生远处转移。小细胞肺癌是高度恶性、预后极差的恶性肿瘤之一，较早即发生远处转移，小细胞肺癌细胞具有高度侵袭性、增殖速度快。最新肺癌治疗指南中指出：少数早期小细胞肺癌患者可以手术切除，多数中晚期患者在确诊时已进展为广泛期、失去了根治性手术的机会，只能采取以化疗为主的综合治疗方案，初治小细胞肺癌对化疗药物的敏感性较高，从而控制肿瘤进展、延长生存期、减轻临床症状、改善生活质量[5]。

小细胞肺癌标准化疗方案是顺铂联合依托泊苷方案，因其疗效确切，广泛应用于临床。临床常用的铂类药物有顺铂、卡铂、奥沙利铂、洛铂等。顺铂是重金属络合物，具有抗瘤谱广、抗瘤作用强、与多种抗肿瘤药物有协同作用，是使用最广的抗肿瘤药物之一，包括乳腺癌、食管癌及非小细胞肺癌等[6]。顺铂主要作用于细胞的DNA的嘧啶碱基和嘌呤碱基，影响DNA链间及链内的交链，干扰肿瘤细胞DNA复制，损伤细胞膜上的结构，抑制肿瘤进展。但是顺铂的胃肠道反应、肾毒性、耳毒性、骨髓抑制等较为严重，明显限制了其临床应用，尤其在老年患者中使用受限。

依托泊苷是鬼臼脂中提取的木脂体类成份，和DNA拓扑异构酶-Ⅱ相互作用，形成药物-酶-DNA复合物，作用于G2期或晚S期，阻碍DNA修复，是较强的广谱抗肿瘤药物[7]。

洛铂是第3代铂类抗肿瘤新药,作用机制是通过和Pt-AG、Pt-GG形成链内交叉连接，干扰肿瘤细胞周期的运行，阻碍DNA的复制和转录。临床前研究显示，洛铂的抗瘤指数等于或高于顺铂或卡铂。洛铂且与顺铂无交叉耐药； DNA的结合速率洛铂比DDP快10倍以上，洛铂的抗癌瘤活性比顺铂更广谱；洛铂的毒副反应较顺铂轻，尤其胃肠道反应及肾毒性较轻。但洛铂明显的毒副反应是骨髓抑制，随剂量增加而加重，一般不影响治疗，停药后可逐渐恢复。Salgia等[8]报道，洛铂在治疗初治小细胞肺癌患者中的疗效不劣于顺铂，洛铂的胃肠道反应、肾毒性较轻，而Ⅲ、Ⅳ度骨髓抑制发生率稍高。因此，对老年、胃肠道反应较重、肾功能差的小细胞肺癌患者，可改用洛铂。

本组研究结果显示，洛铂联合依托泊苷组有效率低于顺铂联合依托泊苷组，差异有统计学意义(P<0.05)；2组疾病控制率比较差异无统计学意义(P>0.05)。2组无进展生存期、总生存期比较差异均无统

计学意义(P>0.05)。在毒副反应方面，洛铂联合依托泊苷明显轻于顺铂联合依托泊苷。在改善生活质量方面，洛铂联合依托泊苷明显优于顺铂联合依托泊苷。

综上所述，老年广泛期小细胞肺癌采用洛铂联合依托泊苷方案较顺铂联合依托泊苷方案更能改善患者生活质量，且更安全。

参考文献：

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[2]Hur J,Lee HJ,Nam JE,et al.Additional diagnostic value of tumor markers in cytological fluid for diagnosis of non-small-cell lung cancer[J].BMC Cancer,2012,12:392.

[3]孙燕,石远凯.临床肿瘤内科手册[M].第6版.北京:人民卫生出版社,2015:814-815．

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[6]余海峰,范云，罗吕宏,等.洛铂联合依托泊苷与顺铂联合依托泊苷治疗初治小细胞肺癌的临床研究[J].中国肿瘤临床,2010,37(20):1184-1186,1189.

[7]杨柳青,秦叔逵.第三代铂类药物洛铂的研究新进展[J].临床肿瘤学杂志,2009,14(12):1134-1136.

[8]Salgia R,Hensing T,Campbell N,et al.Personalized treatment of lung cancer[J].Semin Oncol,2011，38(2):274-283.

(收稿日期：2015-05-22)

[中图分类号]R734.2；R730.53

[文献标识码]B

[文章编号]1673-5412(2016)01-0071-04

DOI:10.3969/j.issn.1673-5412.2016.01.022

作者简介：聂志勇(1980-)，男，硕士，主治医师，主要从事肿瘤内科临床工作。E-mail:nzy2009@126.com通信作者：郑东焕(1977-)，女，主治医师，主要从事神经内科临床工作。