卡泊芬净联合伏立康唑治疗恶性血液病继发侵袭性真菌感染临床研究

刘月

（北京市通州区潞河医院，北京 100053）

卡泊芬净联合伏立康唑治疗恶性血液病继发侵袭性真菌感染临床研究

刘月

（北京市通州区潞河医院，北京 100053）

目的 探讨卡泊芬净联合伏立康唑治疗恶性血液病继发侵袭性真菌感染的临床疗效，并总结护理要点。方法 选择医院2012年1月至2015年4月收治的恶性血液病合并真菌感染患者52例，随机分为观察组和对照组，各26例。对照组采用伊曲康唑治疗，观察组加用卡泊芬净治疗，两组患者均给予相应护理。治疗10周后，比较两组患者的临床疗效，检测治疗前后血细菌与真菌培养情况、干扰素(IFN－ )和白细胞介素(IL)－10表达水平，记录不良反应的发生情况。结果 治疗后，观察组总有效率为89．46%，显著高于对照组的73．08%，差异有统计学意义(P＜0．05)。与治疗前比较，观察组患者念珠菌、曲霉菌、隐球菌及其他真菌分布比例均降低(P＜0．05)，对照组患者念珠菌及曲霉菌分布比例降低(P＜0．05)；观察组念珠菌及曲霉菌分布比例显著低于对照组，差异有统计学意义（P＜0．05）。治疗后，两组患者IFN－ ／IL－10比值均升高，且观察组升高幅度大于对照组，差异有统计学意义（P＜0．05）。观察组患者皮疹、恶心及转氨酶升高发生率与对照组水平相当，差异无统计学意义（P＞0．05），视觉异常发病率为7．69%，高于对照组，差异有统计学意义（P＜0．05）。结论 卡泊芬净联合伏立康唑治疗恶性血液病继发侵袭性真菌感染临床疗效好，能提高对念珠菌及曲霉菌的清除率，改善患者免疫功能，配合适当的护理能增强患者依从性，值得临床推广。

卡泊芬净；伏立康唑；恶性血液病；侵袭性真菌感染；临床疗效

血液病及恶性肿瘤患者大多免疫系统功能不全，且需要服用大剂量激素、免疫抑制剂及广谱抗生素类药物，极易发生医院真菌感染。侵袭性真菌感染(IFI)是血液系统疾病的重要并发症之一，发病率呈逐年增长趋势。流行病学调查显示，急性白血病和异基因造血干细胞移植后，侵袭性真菌感染的发病率可达10%～25%，病死率高达60%，故科学有效的治疗及护理极为重要[1]。三唑类抗真菌药物在该病治疗中有举足轻重的地位，但单用抗真菌感染作用有限；卡泊芬净是一种新型葡聚糖合成酶抑制剂类抗真菌药，可协同唑类穿过细胞壁，联合对抗真菌侵袭[2]。本研究中对恶性血液病患者继发的侵袭性真菌感染患者采用卡泊芬联合伏立康唑治疗，并评价了临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1．1 一般资料

选择我院血液科2012年1月至2015年4月收治的恶性血液病合并真菌感染患者52例，诊断标准参照欧洲癌症研究与治疗组织和美国国立变态反应与感染性疾病研究院(EORTC／MSG)[3]。恶性血液病患者伴随发热，体温升高，并呼吸道症状，包括咳嗽、咳痰、黄脓痰、白黏痰及胸痛，严重者可见呼吸衰竭、神志改变等；肺部影像学检查可见，空洞、晕轮征、磨玻璃改变、胸腔积液、结节影；痰培养可发现真菌生长及感染。本研究经我院医学伦理委员会批准。根据随机数字表法将其分为观察组和对照组，各26例。观察组中，男14例，女12例；平均年龄（52．53±13．87）岁；急性非淋巴细胞性白血病2例，急性淋巴细胞白血病2例，急性髓性白血病8例，慢性髓性白血病7例，骨髓增生异常综合征2例，多发性骨髓瘤2例，淋巴瘤2例。对照组中，男16例，女10例；平均年龄（55．09±15．01）岁；急性非淋巴细胞性白血病3例，急性淋巴细胞白血病2例，急性髓性白血病9例，慢性髓性白血病8例，骨髓增生异常综合征2例，多发性骨髓瘤1例，淋巴瘤1例。两组患者年龄、性别等一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0．05），具有可比性。

1．2 方法

所有患者均积极治疗原发疾病并行相应护理。发现侵袭性真菌感染后先予以广谱抗生素治疗。对照组采用伊曲康唑注射液（比利时Janssen－Cliag Ltd．，注册证号H20090518，规格为每支25 mL∶0．25 g）静脉滴注，第1天每次200 mg，2次／日；随后每次200 mg，1次／日；待患者临床症状及体征平稳后，每日口服伊曲康唑胶囊（天津力生制药股份有限公司，国药准字H20000124，规格为每粒0．1 g），每次0．1 g，2次／日，首日加倍。观察组加用卡泊芬净治疗，静脉滴注卡泊芬净注射液（Merck Sharp＆Dohme(I．A．)CORP，国药准字H20130153，规格为每支50 mg），第1天每次70 mg，1次／日；随后每次50 mg，1次／日；待患者临床症状及体征平稳后，每日同量同法口服伊曲康唑胶囊。两组患者均给予相应的护理干预，且均用药10周。

1．3 观察指标及疗效判定标准

监测与记录患者临床症状、体征改变；定期检查血常规、尿常规、肝功能、肾功能、电解质、环孢菌素浓度；记录患者用药前后血细菌与真菌培养情况；采用特异性免疫酶联吸附(ELISA)法测定治疗前后的干扰素(IFN－γ)及白细胞介素(IL)－10表达水平，并记录与用药相关的不良反应发生情况。

疗效判定：痊愈，治疗后症状、体征、实验室检查及病原学检查4项均恢复正常；显效，治疗后病情明显好转，上述4项中有1项未完全恢复正常(细菌学检查必须转阴)；进步，用药后病情有所好转，但不够明显；无效，用药后病情无明显进步或加重。总有效＝痊愈＋显效＋进步。

1．4 统计学处理

采用SPSS 17．0统计软件进行数据分析。计量资料以均数±标准差（s）表示，行 t检验；计数资料以百分比表示，行 χ2检验。P＜0．05为差异有统计学意义。

2 结果

2．1 临床疗效

治疗后，观察组总有效率显著高于对照组(P＜0．05)。见表1。

表1 两组患者临床疗效比较[例（%），n＝26]

2．2 真菌种类分布及清除情况

治疗后，观察组患者念珠菌、曲霉菌、隐球菌及其他真菌分布比例均降低，对照组患者念珠菌及曲霉菌分布比例降低（P＜0．05）；组间比较，观察组念珠菌及曲霉菌分布比例显著低于对照组（P＜0．05）。见表2。

表2 两组患者真菌种类分布及感染情况比较[例（%），n＝26]

2．3 细胞因子水平

治疗后，观察组与对照组IFN－γ／IL－10比值升高（P＜0．05）；组间比较，观察组IFN－γ／IL－10比值高于对照组（P＜0．05）。见表3。

2．4 不良反应

观察组患者皮疹、恶心及转氨酶升高发病率与对照组水平相当，差异无统计学意义（P＞0．05），视觉异常发病率为7．69%，高于对照组（P＜0．05）。见表4。两组患者不良反应轻微，经对症治疗或停药后均缓解。

3 讨论

恶性血液病是各类型的白血病、恶性淋巴瘤及多发性骨髓瘤的总称[4]。患者本身即伴有免疫系统损伤，治疗所用的化学治疗药物易使黏膜及肛周皮肤破损，骨髓穿刺术也可导致皮肤黏膜损伤，为致病菌侵入机体创造了条件，因此合并真菌感染的恶性血液病患者占比很高，累及多脏器的病死率可达43．8%[5]。

表3 两组患者细胞因子水平变化比较（s，n＝26）

表3 两组患者细胞因子水平变化比较（s，n＝26）

细胞因子 观察组对照组IFN－ (IU／mL) IL－10(ng／L) IFN－ ／IL－10治疗前15．57±7．01 8．76±1．09 1．78±6．43治疗后34．57±4．28＃4．34±1．65＃7．97±2．59＃治疗前16．45±8．09 8．01±1．11 2．05±7．29治疗后25．98±5．34 6．05±1．92 4．29±2．78

表4 两组患者不良反应发生情况比较[例（%），n＝26]

临床针对真菌感染的抗菌药物主要分为三唑类、多烯类药及棘白菌类3大类。其中三唑类伊曲康唑为经验性治疗的首选药物，主要针对可能的早期曲霉菌属感染，抗菌谱广、安全性良好、性价比较高[6]。但近年来随着病菌不断变异和耐药菌株产生，临床使用效果不十分理想。卡泊芬净的主要成分为棘白菌素，其非竞争性抑制－(1，3)－D－肽聚糖合成酶活性，破坏真菌细胞壁糖酶的合成，同时在氟康唑的结构上增加了1个α甲基，改变了膜的通透性和流动性，增强了对曲霉菌的抑制作用[7]。2010年Maertens的临床研究指出，卡泊芬净联合三唑类药物治疗侵袭性曲霉菌属感染，患者临床疗效优于单独用药，且不良反应轻微[8]。细胞因子可调节对真菌的炎症反应和适应反应[9]，IFN－γ可赋予吞噬细胞抗真菌活性，IFI患者IFN－γ／IL－10比值升高可促进产生抗真菌治疗反应[10]。

IFI早期起病隐匿，症状不典型，发病凶险，因此早期预防诊断、合理控制IFI的危险因素对患者疾病的转归与预后至关重要，这就为临床治疗和护理提出了更高的要求。IFI的发生与患者营养状况和合并贫血程度有关，因此要注意患者饮食及营养支持护理，高热量、高蛋白、高维生素饮食可提高免疫功能，增强患者抵抗力，减少并发症发生；护理者应注意消毒隔离工作，操作中严格遵照无菌操作规范，加强对患者生活环境的消毒。同时，应注重患者宣讲教育，提高对疾病的认识，加强对日常生活中的抗菌意识；针对用药中出现的并发症，应及时准确地予以处理，监控患者的血尿便常规及肝肾功能等实验室常规检查，其中卡泊芬净根据剂量及患者个人耐受性的不同，可能会出现视力障碍，调整剂量或停止用药后均可缓解，叮嘱患者不必过度恐慌。

本研究结果显示，观察组患者的临床疗效显著高于对照组（P＜0．05），治疗后，观察组对念珠菌及曲霉菌的清除率也显著高于对照组（P＜0．05）。观察组的炎症因子IFN－γ／IL－10水平也高于对照组（P＜0．05）。在不良反应发生情况方面，两组患者皮疹、转氨酶升高及恶心的发生率基本持平，差异无统计学意义（P＞0．05），但观察组患者出现了视觉异常，减少剂量或停药后痊愈。

综上所述，卡泊芬净联合伏立康唑治疗恶性血液病继发侵袭性真菌感染临床疗效好，能提高对念珠菌及曲霉菌的清除率，改善患者免疫功能，配合适当的护理能增强患者依从性，值得临床推广。

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[2]崔 蓉，卜一珊，温元祥，等．卡泊芬净在器官移植术后侵袭性真菌感染病人中的应用[J]．中国新药与临床杂志，2008，27(10):765－767．

[3]黄 虑，张永信，朱 敏，等．华山医院深部真菌感染临床调查[J]．上海医药，2002，23(15)：320－324．

[4]中国侵袭性真菌感染工作组．血液病／恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则(第三次修订)[J]．中国内科杂志，2010，49(5):451－454．

[5]张 涛，高 坤，郑玉荣，等．经验性治疗老年血液病患者侵袭性真菌感染的疗效与安全性[J]．中国老年学杂志，2014，34(3):789－791．

[6]李明伟，余丽梅，张 维，等．伏立康唑治疗血液病合并侵袭性真菌感染42例[J]．中国药业，2014，23(1):68－69．

[7]孙鸿丽，周 新，沈云峰，等．卡泊芬净联合伏立康唑治疗恶性血液病患者合并侵袭性真菌感染12例疗效分析[J]．中华血液学杂志，2011，32(8):558－559．

[8]Maertens J，Egerer G，Shin WS，et al．Caspofungin use in daily clinical practice for treatment of invasive aspergillosis:results of a prospective observational registry[J]．BMC Infect Dis，2010，22（10）:182．

[9]杜 艳，黄 东，单 斌，等．侵袭性真菌感染的流行病学和诊断研究进展[J]．微生物学免疫学进展，2009，37(1):67－71．

[10]王高峰，刘 芳．真菌感染的免疫学研究进展[J]．医学研究生学报，2013，26(8)：846－850．

Caspofungin Combined with Voriconazole for Invasive Fungal Infections of Secondary M alignant Blood Disease

Liu Yue
(Tongzhou District Luhe Hospital,Beijing,China 100053)

Objective To observe the clinical efficacy of caspofungin combined with voriconazole in treating invasive fungal infection of secondary malignant blood disease,and to summarize the nursing points．M ethods 52 cases of patients with malignant hematological diseases complicated with fungal infection from January 2012 to April 2015 were randomly divided into observation group and control group,26 cases in each group．The control group was treated with itraconazole,the observation group was added with caspofungin．The two groups were given corresponding nursing．After 10 weeks of treatment,the clinical efficacy of the two groups were compared,the blood bacterial and fungal cultures,the IFN － gamma and IL－10 expression levels were tested before and after the treatment,the occurrencerateof adversereactionswererecorded．Results After treatment,thetotaleffective rateof theobservation group was 89．46%,which was significantly higher than 73．08% in the control group(P＜0．05)．Compared with before treatment,the ratios of candida,aspergillus,cryptococcus and other fungal distribution in the observation group were decreased(P ＜0．05),and the ratios of candida and aspergillus distribution decreased in the control group(P ＜0．05);the ratios of candida and aspergillus distribution of theobservation group weresignificantlylower than thecontrolgroup with statisticalsignificance(P ＜ 0．05)．After treatment,the IFN － gamma／IL－10 ratio of the two groups increased,and the observation group increased more than the control group,the difference was statistically significant(P＜0．05)．The incidence rates of skin rash,nausea and aminotransferase increased in the observation group had no statistically significant difference with the control group(P＞0．05);the incidence of visual abnormality was 7．69% in the observation group,which was higher than the control group,the difference was statistically significant(P＜0．05)．Conclusion Caspofungin combined with voriconazole for invasive fungal infection of malignant blood disease secondary has better clinical efficacy,can improve the clearance rate of candida and aspergillus,improve the patients′immune;proper nursing care can enhance the compliance of patients, which is worthy of clinical promotion．

caspofungin;voriconazole;malignant blood disease;invasive fungal infection;clinical efficacy

R969．4；R978．5

A

1006－4931(2016)09－0031－03

刘月，女，大学本科，护师，主要从事临床护理工作，（电子信箱）liuyue004＠126．com。

2015－10－06)