流感病毒致多系统损伤及凝血障碍相关研究进展

贾睿奕，张　 庆

（1.承德医学院，河北承德　067000；2.承德医学院附属医院）

流感病毒致多系统损伤及凝血障碍相关研究进展

贾睿奕1，张 庆2△

（1.承德医学院，河北承德067000；2.承德医学院附属医院）

流感病毒；血凝素；致病机制；多脏器损伤

20世纪以来，流感多次在世界范围内暴发，其高致病率与死亡率给人类的生命健康带来了严重威胁。流感病毒的致病性取决于表面蛋白血凝素（Hemagglutinin，HA）和神经氨酸酶（Neuraminidase，NA）。HA作为流感病毒的主要表面抗原之一，能诱导机体产生中和抗体，介导病毒囊膜与靶细胞膜融合，从而启动病毒对宿主细胞的感染过程。近年来，对流感病毒致病机制的研究已取得了一定进展，但面对流感病毒的高度变异性，流感的防控形势依然严峻。本文就当前国内外关于流感病毒的流行现状、致病性、血凝素的相关研究等进行综述。

1　流感病毒流行现状

目前，全球每年有超过15%的人感染流感病毒，引起超过50万人死亡。历史上影响较大的流感疫情有：1918年，西班牙利流感（H1N1）造成约4千万人死亡［1］；1957年，亚洲流感（H2N2）造成超过100万人死亡；1968年，香港流感（H3N2）超过100万人死亡；2009年爆发的新型猪流感（H1N1），在214个国家中造成数百万人感染及1.8万人死亡［2-3］。2004年初-2013年6月，我国已发生100余起H5N1疫情；2013年，H7N9禽流感出现，且病例数量持续增加；2014年，2例新型重配流感病毒H10N8出现［4-5］。流感病毒的高致病率和死亡率不仅严重威胁着人类的健康，也给全球经济的发展带来了严重影响。

2　流感病毒的分型

流感病毒是一种RNA病毒，由于RNA病毒变异性较强，容易逃避机体免疫系统的识别，因此，其致病机制和治疗极为复杂。根据流感病毒核蛋白（NP）和基质蛋白（MS）抗原性的不同，可将其分为甲、乙、丙型。其中甲型流感变异性较大，流感大流行往往都是由甲型流感病毒引起，而乙型和丙型流感病毒对人类的影响相对较小。流感病毒又根据表面抗原的不同分为血凝素和神经氨酸酶的不同亚型，其中血凝素分为18个亚型，神经氨酸酶分为11个亚型，所有不同亚型的组合都有可能存在［6］。HA是决定流感病毒毒力最重要的蛋白质，它可被宿主细胞识别并诱导病毒与宿主细胞膜融合，使病毒RNA进入细胞质［7］。并且HA能诱导机体产生抗血凝素抗体，从而中和流感病毒［8］。NA可裂解宿主和病毒蛋白上的唾液酸，有利于病毒脱离细胞，在病毒颗粒释放过程中起着重要作用，其抗体能减少病毒排泄量［9］。其中流感病毒血凝素的变异，是造成新亚型流行的关键。

3　流感病毒与多脏器损伤

流感病毒感染起始于病毒结合到细胞表面的唾液酸受体，但不同流感病毒的唾液酸受体具有特异性，如禽流感病毒易于结合α-2，3唾液酸受体，而人流感病毒优先结合α-2，6受体。但由于HA突变导致禽流感病毒对人唾液酸受体结合能力上升，如2013年出现的H7N9禽流感病毒，可以同时结合唾液酸α-2，3型受体和α-2，6型受体，因此，致使H7N9对人类的杀伤力非常高，人感染后的死亡率约为33%［10］。H7N9禽流感病毒感染人体后，可以诱发细胞因子及炎症因子的释放，导致全身炎症反应，可出现急性呼吸窘迫综合征 （ARDS）、休克及多脏器功能衰竭（MODS）， 住院的流感患者中，ARDS的患病率高达71.2%［11-12］。

流感病毒是引起急性病毒性呼吸道传染病的主要病原体，具有传染性高、传播迅速、易发生流行等特点。病毒感染机体后，首先侵袭呼吸道，导致呼吸道发生病变，引起肺炎。在病毒感染期，肺泡上皮细胞变性、坏死、脱落，肺泡毛细血管充血，肺泡间隔扩大，间质水肿，炎细胞浸润，其典型的病理变化是肺透明膜的形成［13］。同时，流感病毒感染造成的肺泡扩张为继发的细菌感染提供了机会，流感病人细菌感染是一个加重疾病及升高死亡率的关键因素。病毒感染继发细菌感染的共同发病机制是由感染因素和宿主因素共同作用的，导致物理屏障被破坏、免疫调节失常，体液平衡延迟恢复，从而导致严重的肺炎［14-15］。流感病毒可以感染人体的所有系统，而不仅仅是呼吸道。Menno等［16］发现，H5N1可损伤心肌细胞，造成急性心肌炎和心肌坏死，主要表现为心室壁心肌的肌纤维间隙增宽、充血及心肌不同程度的出血；肾脏损伤主要表现为肾小管上皮细胞变性、坏死、脱落，毛细血管扩张充血。同时，也可造成急性病毒性脑炎，病理观察表现为脑部有坏死灶、血管套和神经胶质细胞增生等病变［17］。肺外损伤致病机理有很多种学说，如病毒通过血液循环侵入肺外器官，病毒感染释放大量细胞因子及炎性因子，导致广泛的自身组织、器官的损害［13］。

流感病毒侵犯全身各系统，可引起相应实验室指标的异常：患者血液异常情况包括白细胞、淋巴细胞及血小板减少， 凝血酶原时间（PT）和部分活化凝血酶原时间（APTT）延长，以及D-二聚体水平的升高。生化异常包括：血清乳酸脱氢酶（LDH）、天冬氨酸转氨酶（AST）、肌酸激酶（CK）、丙氨酸转氨酶（ALT）活性的升高，以及C反应蛋白（CRP）浓度增加，动脉血气分析显示动脉氧（PaO2）降低等［18］。虽然这些异常实验室的结果在其它感染中也可出现，并不是感染流感病毒所特有，但是但对于疑似流感病毒感染患者的监测至关重要。有研究显示［19］，这些指标可作为流感的初步诊断，并可能影响疾病进展和预后。如显著增加的D-二聚体和相应的低氧血症，表明肺微血栓形成的可能性；肺血栓的形成可能是另一个导致呼吸衰竭和ARDS的原因，需要引起足够的重视，并建议考虑抗凝治疗。

4　流感病毒血凝素相关研究

流感病毒血凝素是被宿主中和抗体识别的主要抗原，尽管越来越多的证据表明流感病毒的致病性是多因素的，但血凝素糖蛋白起着决定性的作用。

流感病毒感染过程对凝血、免疫和神经系统都有影响，然而发病机制尚不清楚。有研究显示，病毒性肺炎患者存在显著凝血功能失衡状态。凝血系统是非特异性防御系统的重要元素，而且凝血系统改变是流感病毒感染发病机制的一个显著特征，并且和临床症状一致，但凝血系统失调的机理仍然不清楚，有研究显示血凝素可能涉及其中的过程［20］。

血凝素能与人和动物红细胞表面的受体相结合，引起血液凝集。血凝试验与血凝抑制试验在体外用于流感病毒抗体的测定，而血凝素在体内的凝集作用仍不清楚，作为介导流感病毒感染的最为重要的蛋白质，血凝素一直是研究的热点［7］。有研究发现，血凝素引起的凝血系统异常在病毒感染过程中起着重要作用，血凝素具有抗凝血和纤溶活性，并可影响凝血因子纤维蛋白原和凝血因子ⅩⅢ。相关数据表明［21］，纤溶酶原是凝血系统的关键因素，并参与血凝素的降解，是病毒有效感染的一个必要因素。Visseren等［22］研究显示，心血管疾病患者感染流感病毒后，可导致其发病率和死亡率升高，其机制可能与病毒感染引起的凝血系统失衡相关。另一项研究显示［23］，流感病毒可能依附于血凝素凝集红细胞，从而破坏毛细血管及内皮细胞，当病毒进入血液系统后，可引起更广泛的感染或者病毒血症。

血凝素不仅介导病毒与宿主细胞表面受体特异性结合，而且在病毒吸附及穿膜过程中同样具有重要作用，因此，血凝素可作为一个潜在的抗病毒药物靶点。同时，在临床上，患者凝血系统的改变可作为一个潜在指标对患者病情进展及预后进行评估，并且可通过探索改善机体器官微环境的技术治疗多器官功能衰竭［24］。

5　展望

随着分子技术的进展及诊断测试的推广，已经能快速确诊临床病例及病毒基因组基因测序，但这些都是基于病人住院后、出现严重症状后采取的手段。虽然目前有一些靶向神经氨酸酶和M2蛋白的抗病毒药物，但全球不断出现的耐药性情况迫使人们去寻找更有效的药物去抗击新型流感疫情。疫苗接种是目前预防和控制流感大流行的最有效方法，但由于疫苗的覆盖率达不到计划要求，而且流感病毒具有高度的变异性，所以，设计安全、有效的通用疫苗存在很大的挑战，尤其是新出现的高致病性禽流感，可能会出现大的流感疫情爆发。

流感病毒呈现出持续的对人类的威胁，早发现、早诊断、早治疗是有效防控流感的关键措施。我国的流感研究工作虽然已走在了世界的前列，但有许多重要的科学问题依然没有解决，也有一些科学研究成果还没得到应用和推广，因此，目前的流感防控形势依然严峻，需要进一步的研究和探索。

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（2015-10-22）