阿糖胞苷医嘱用药适宜性的调查与分析

邹立新，黄建权(航天中心医院药剂科，北京　100049)



阿糖胞苷医嘱用药适宜性的调查与分析

邹立新，黄建权(航天中心医院药剂科，北京100049)

摘要：目的通过对我院阿糖胞苷的医嘱用药情况进行调查与分析，为临床合理用药提供参考。方法由药师对我院2015年2月所有阿糖胞苷医嘱用药的适应证、禁忌证、遴选药品、用法用量、配伍禁忌、联合用药、重复给药等项目的合理性展开评价与分析，并初步探讨不适宜用药产生的原因和其对阿糖胞苷的安全性和有效性可能存在的影响。结果2015年2月我院阿糖胞苷医嘱用药适宜率为80.6%，不适宜情况主要为用法用量不适宜(19.4%)，表现为用药疗程偏短和每日给药频次偏少。结论我院阿糖胞苷医嘱用药大部分适宜，但也存在医生缩短用药疗程和给药频次等问题，医生在阿糖胞苷的用法用量方面还需进一步提高医嘱用药的规范性。

关键词：阿糖胞苷；医嘱评价；用药适宜性

阿糖胞苷作为一种抗代谢类抗肿瘤药，在抑制癌细胞生长的同时，对生长旺盛的正常细胞也具有相当大的毒性，会给人体造成明显伤害。同时肿瘤细胞也易对阿糖胞苷产生耐药性而使其失去疗效[1-2]。为调查我院阿糖胞苷的用药情况，药师对我院阿糖胞苷医嘱开展用药适宜性进行了调查与分析。

1资料与方法

1.1资料来源回顾查阅我院2015年2月1日～28日出院的所有使用阿糖胞苷的住院患者病历，收集患者的一般情况、诊断、检查、医嘱用药、药物治疗监测和临床治疗结果等相关资料。

1.2研究方法对阿糖胞苷的医嘱用药适宜性进行评价和分析。评价项目重点包括适应证、禁忌证、遴选药品、用法用量、配伍禁忌、联合用药等。评价依据为药品说明书、《抗肿瘤药物临床应用指导原则》、《抗肿瘤药物处方点评指南》、《处方管理办法》、《医院处方点评管理规范》等相关法规、指南和规范性文件。

2结果

2015年2月全院出院患者中使用阿糖胞苷的共31例，占全部使用抗肿瘤药出院病例的21.1%(31/147)，为该月用药例次最多的一种抗肿瘤药。阿糖胞苷医嘱用药适宜率为80.6%(25/31)，在适应证、遴选药品、用法用量、配伍禁忌、联合用药等评价项目上都适宜，不适宜情况主要是用法用量不适宜,占19.4%(6/31)，不适宜医嘱主要出现在血液科,占83.3%(5/6)，见表1～3。

表1 住院患者阿糖胞苷用药适宜性评价结果

Tab.1 Suitability evaluation results of cytarabine medication in inpatients

病员科室出院日期诊断年龄/岁阿糖胞苷用法用量问题简评1耳鼻喉科2月9日急性髓样白血病29静滴0．1g，1日1次，疗程2d，2月6日～7日疗程偏短2血液科2月12日急性髓样白血病47静滴0．1g，1日1次，疗程4d，2月7日～10日疗程偏短3血液科2月6日急性髓样白血病21静滴0．1g，1日1次，疗程3d，2月3日～5日疗程偏短评价意见:小剂量时疗程需连续使用≥5d评价依据:小剂量时:0．1～0．3g(m2·d)-1连续5～15d(说明书用法)4血液科2月4日急性淋巴白血病21静滴7．7g，1日1次，滴注≥4h(移植前预处理)疗程3d，12月30日～1月1日频次偏少5血液科2月25日急性淋巴白血病20静滴6．28g，1日1次，滴注≥4h(移植前预处理)疗程2d，1月21日～22日频次偏少评价意见:中大剂量时需分2次，每12h1次，每次1～3h静滴评价依据:中大剂量时:1～6g(m2·d)-1共2～6d，每天分2次，每12h1次(说明书用法)6血液科2月9日急性髓样白血病39静滴1g，1日1次，疗程4d，2月5日～8日(病人体表面积1．7m2)剂量不适评价意见:该医嘱所用剂量0．6g(m2·d)-1既不属小剂量，也不属大剂量评价依据:小剂量时0．1～0．3g(m2·d)-1共5～15d;中大剂量时1～6g(m2·d)-1共2～6d(说明书用法)

表2 各科室阿糖胞苷用药不适宜情况统计

Tab.2 Unsuitability statistics of cytarabine medication in departments

科室抗肿瘤药使用率/%阿糖胞苷使用率/%阿糖胞苷用药不适宜率/%不适宜类型/%血液科62．8(49/78)57．1(28/49)16．7(5/30)疗程不适宜6．6(2/30)频次不适宜6．6(2/30)剂量不适宜3．3(1/30)耳鼻喉科4．2(1/24)100(1/1)100(1/1)疗程不适宜100(1/1)

表3 全院阿糖胞苷用药不适宜类型统计

Tab.3 Unsuitability type statistics of cytarabine medications in whole hospital

排名不适宜类型不适宜比例/%科室贡献率/%1疗程不适宜9．7(3/31)血液科6．5(2/31)耳鼻喉科3．2(1/31)2频次不适宜6．5(2/31)血液科6．4(2/31)3剂量不适宜3．2(1/31)血液科3．2(1/31)合计19．4(6/31)血液科16．1(5/31)耳鼻喉科3．2(1/31)

3讨论

3.1疗程偏短此类不适宜医嘱常出现于血液科中难治和复发性白血病患者的维持治疗期间用药。临床医生认为，在急性病情缓解后的维持治疗期间，病人有时可能出现突发性的残余肿瘤复发，导致肿瘤热等症状。为减轻病人痛苦，遏制肿瘤复发趋势，医生有时会临时性地使用化疗药，以降低肿瘤负荷，减轻病情。此时阿糖胞苷疗程长短主要由医生根据病人肿瘤负荷变化情况确定，不一定严格遵循规范性、周期性的疗程方案。当医生认为病人肿瘤负荷已被消除时，为减少阿糖胞苷的不良反应，会停用阿糖胞苷，虽然此时可能阿糖胞苷的用药时间未达到一个周期性疗程的最短时间。

阿糖胞苷说明书上记载，维持期的治疗方案可在缓解期治疗方案上做出调整，总体上剂量、频次、疗程与缓解期相似，不过每个疗程的间歇期有所延长。这表明在每个疗程用药期内，不需无依据地大幅度更改阿糖胞苷用法用量，特别是不宜在无依据的情况下更改给药疗程。阿糖胞苷属于周期特异性抗肿瘤药，只在细胞的S期抑制DNA的复制，阻断增殖过程从而使细胞死亡，对处于其他周期的细胞作用微弱[3]。骨髓中的肿瘤细胞经常处于活跃的繁殖期(G1/S/G2/M期)，但其中任何时候只有1/5的细胞处于S/G2/M期。骨髓造血干细胞一个完整的繁殖期(包括G1/S/G2/M期，不包括静止期G0)至少需要5～7 d的时间[4]。而静脉给药的阿糖胞苷在24 h内至少有80%从尿液中排出体外。因此在静脉给药时，除中、大剂量的攻击性治疗1～6 g·m-2·d-1外，说明书注明采用小剂量0.1～0.3 g·m-2·d-1的方案时，1个疗程至少需连续每天给药5 d以上，以覆盖至少1个完整的细胞繁殖周期，保证阿糖胞苷抗肿瘤细胞的作用效果。缩短给药时间可能使瘤细胞杀灭不彻底，增加瘤细胞耐药性，降低阿糖胞苷的抗肿瘤效果。

3.2频次偏少此类不适宜医嘱常出现于血液科中造血干细胞移植患者移植前的预处理化疗用药期间。移植前预处理方案类似诱导缓解时的大剂量攻击性治疗，以期在短时间内几乎完全杀灭病人的大部分血液系统细胞，以便进行干细胞移植，达到换髓目的。阿糖胞苷说明书对于1～6 g·m-2·d-1的大剂量疗法几乎全部要求分2次输入，每12 h 1次。某些预处理方案中也出现过2～3 g·m-2·d-124 h连续输入的用法[5-7]。而大剂量4～6 g·m-2·d-1时，每日1次在数小时内输入的用法尚未见相关报道。

抗肿瘤药导致的药品不良反应相当常见。王淑梅等[8]报道，由包括阿糖胞苷在内的抗肿瘤药引起的不良反应数量居某综合医院所有药品不良反应之首(35%)。阿糖胞苷的毒性随着剂量的增大而增加，特别是其神经毒性。大剂量阿糖胞苷治疗时，其血药浓度可从常规剂量时的0.5 μmol·L-1增加至100 μmol· L-1，同时阿糖胞苷易透过血脑屏障，静脉给药，其脑脊液中药物浓度为血浆中的40%。脑脊液中缺乏脱氨酶，大剂量阿糖胞苷治疗时其活性代谢产物Ara-CTP在脑脊液中水平可持续24 h，可引发严重的、甚至是致命性的中枢神经系统毒性反应。中枢神经系统毒性反应可表现为癫痫、惊厥、昏迷、头痛、嗜睡、淡漠、注意力不集中等大脑症状和(或)眼球震颤、轮替运动、共济失调等小脑症状[9]。其他常见的不良反应包括骨髓抑制、出血、感染、黏膜损害、胃肠道反应、肝损害、药物热和皮疹等，还可见心脏毒性的报道[10]。为减小大剂量阿糖胞苷的毒性，说明书要求大剂量4～6 g·m-2·d-1使用时，每天需分2次输入。每日1次在数小时内输入大剂量阿糖胞苷的安全性可能无法保障。

4结论

调查与分析表明，我院阿糖胞苷医嘱用药大部分适宜，但也存在医生缩短用药疗程和给药频次等问题，可能对阿糖胞苷的安全性和有效性产生不良影响。临床医生在阿糖胞苷的用法、用量方面还需进一步提高医嘱用药的规范性。

参考文献：

[1]Kanne S，Hiura T，Ohtake T，et al. Characterization of resistance to cytosine arabinoside (Ara-C) in NALM-6 human B leukemia cells[J]. Clin Chim Aeta，2007，377(1/2):144-149.

[2]Galmarini C M，Thomas X，Calvo F，et al. Potential mechanisms of resistance to cytarabine in AML patients[J]. Leukemia Res，2002，26(7):621-629.

[3]刘晓梅. 调控造血干细胞周期静止药物的研究进展[J]. 国外医学药学分册， 2002，29(3):144-148.

[4]Tamara Simon G Kovalev，曹善津，苏立山. 造血干细胞细胞周期的调节及其遗传学修饰[A]. 叶鑫生，许田，汤锡芳，等. 干细胞和发育生物学[C]. 北京: 军事医学出版社，2000:24-27.

[5]陈晓霞，王智明， 罗贤生，等. 改良BU/CY预处理方案在外周血造血干细胞移植中的临床应用[J]. 中国组织工程研究与临床康复，2010，14(14):2638-2641.

[6]陈欢，陆道培，黄晓军，等. BuCy为主的低强度预处理方案异基因造血干细胞移植治疗恶性血液病[J].中华血液学杂志，2005，26(5):273-276.

[7]翁建宇，杜欣，凌伟，等. FABC预处理方案同胞异基因造血干细胞移植治疗成人高危急性淋巴细胞白血病[J]. 实用医学杂志，2012，28(5):772-774.

[8]王淑梅，李凌霞. 我院2012年药品不良反应报告分析[J]. 西北药学杂志，2014，29(1):91-93.

[9]邵越霞，谢晓怡. 大剂量阿糖胞苷在小儿白血病巩固治疗中的不良反应[J]. 临床儿科杂志，2003， 21(1):35-37.

[10]罗佳，王昭，黄超，等. 阿糖胞苷致急性白血病患者心包积液、急性心包填塞死亡[J]. 药物不良反应杂志，2010，12(5):349-351.

Investigation and analysis on the medication suitability of cytarabine prescriptions

ZOU Lixin，HUANG Jianquan(Department of Pharmacy，Aerospace Center Hospital，Beijing 100049，China)

Abstract:ObjectiveTo investigate and analyze the prescription use of cytarabine in our hospital，so as to provide reference for clinical rational medication，and promote clinical rational use of cytarabine.MethodsPharmacists analyzed the medication rationality of all cytarabine prescriptions in February 2015 of our hospital. Evaluating projects included indications， contraindications，drug selection， dosage， incompatibility， combination medication and repeated medication.ResultsThe medication suitable rate of cytarabine prescriptions of our hospital was 80.6% in February 2015. The unsuitable situation was mainly for dosage unsuitable (19.4%)， showing as shorter course of medication and less daily dosing frequency than normal.ConclusionThe prescription use of cytarabine was almost suitable in our hospital，but there were also some problems，such as doctors subjective arbitrary shortening of treatment course and dosing frequency，which may adversely affect the safety and effectiveness of cytarabine. Doctors need to further improve the dosage normalization of cytarabine prescription medication.

Key words:cytarabine；prescription evaluation；medication suitability

(收稿日期：2015-06-03)

中图分类号：R969.3

文献标志码：A

文章编号：1004-2407(2016)02-0207-04

doi:10.3969/j.issn.1004-2407.2016.02.030