α干扰素与恩替卡韦序贯治疗慢性乙型肝炎临床观察

熊华刚, 张　流, 王　军, 王　梅, 杨智刚

(贵阳市公共卫生救治中心 肝病科, 贵州 贵阳, 550004)



α干扰素与恩替卡韦序贯治疗慢性乙型肝炎临床观察

熊华刚, 张流, 王军, 王梅, 杨智刚

(贵阳市公共卫生救治中心 肝病科, 贵州 贵阳, 550004)

摘要:目的评价α干扰素与恩替卡韦序贯治疗慢性乙型肝炎的临床疗效。方法选取乙型肝炎e抗原(HBeAg)阳性的慢性乙型肝炎患者110例，随机分为观察组和对照组，各55例。观察组先给予α-1b干扰素60 μg/d皮下注射，隔日一次，治疗5个月；然后给予恩替卡韦口服0.5 mg/d联合α-1b干扰素60 μg/d皮下注射1个月；随后单独给予恩替卡韦口服，0.5 mg/d，1次/d，治疗6个月。对照组单独给予同剂量恩替卡韦口服，连用52周。2组均随访6个月。比较治疗结束及随访结束，2组患者临床疗效、血清学指标、病毒学相关标志物及肝功能。结果治疗结束，观察组总有效率(CR)56.36%, 显著高于对照组27.27%(P<0.01); 观察组HBV DNA转阴率、HbeAg转阴率、HbeAb阳转率、ALT复常率均高于对照组(P<0.05, P<0.01)。随访结束，2组上述指标均较治疗结束时下降，但前后差异不具有统计学意义(P>0.05)，观察组显著高于对照组(P<0.01)。结论采用α干扰素与恩替卡韦序贯治疗慢性乙型肝炎的疗效优于单用恩替卡韦治疗。

关键词:恩替卡韦; α干扰素; 序贯治疗; 乙型肝炎

慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染是引起肝硬化、肝癌的主要原因之一，据WHO报道，全球每年约有100万人死于慢性HBV感染所导致的肝衰竭[1]。目前在中国已批准进入临床使用的抗病毒药物主要有核苷酸类似物以及干扰素等。核苷类似物优点在于其抗病毒作用强，口服给药方便，且耐药性高，主要包括阿德福韦酯、拉米夫定、替米夫定及恩替卡韦四种。恩替卡韦具有极强的抑制HBV DNA复制的能力，耐药率及不良反应发生率都很低，是治疗慢性乙型肝炎的首选药物，缺点在于疗程不确定[2-3]。α干扰素不仅能抑制病毒复制，还具有调节机体免疫力的作用，疗程确定，耐药率低，但副反应大，常需皮下注射给药。本研究旨在探讨α干扰素与恩替卡韦序贯治疗慢性乙型肝炎的临床疗效，现报告如下。

1资料与方法

1.1一般资料

选取2012年9月-2013年9月收治的乙型肝炎e抗原(HBeAg)阳性的慢性乙型肝炎患者110例，所有患者诊断均符合2000年西安会议制定的《病毒性肝炎防治方案》中相关诊断标准[4]。纳入标准: ① HBeAg阳性；②HBV DNA定量大于107copies/mL; ③ ALT高于正常参考值上限2倍以上。排除标准: ① 乙肝失代偿性肝硬化; ② 伴有自身免疫性疾病; ③ 乙肝与其他病毒重叠感染引起的肝病; ④ 近期应用过免疫调节药物或抗病毒药物; ⑤ 伴有肺、心、肾等其他脏器功能不全患者; ⑥ 妊娠妇女患者[3-4]。所有患者随机分为观察组和对照组，各55例。2组年龄、性别、病程等一般资料无显著差异，具有可比性。见表1。

1.2方法

观察组先给予α-1b干扰素60 μg/d(深圳科兴生物工程有限公司，国药准字: S20033035)皮下注射，隔日1次，治疗5个月；然后给予恩替卡韦(江苏正大天晴药业股份有限公司，国药准字：H20120039)口服0.5 mg/d联合α-1b干扰素60 μg/d皮下注射1个月；随后单独给予恩替卡韦口服, 0.5 mg/d, 1次/d, 治疗6个月。对照组单独给予恩替卡韦口服, 0.5 mg/d , 1次/d, 连用52周。治疗结束, 2组均随访6个月。2组患者分别于治疗前、疗程结束后以及随访后检测血常规，采用电化学发光法(ROCHE cobas 601)检测HBV相关标志物，采用荧光定量PCR法(cobas Z480)检测HBV DNA定量，采用BECKMAN COULTER Au5800全自动血液生化分析仪检测谷丙转氨酶(ALT)及谷草转氨酶(AST)水平。

表1　两组患者一般资料比较

1.3观察指标

观察2组临床疗效、血清学指标、HBV相关标志物、HBV DNA定量及肝功能。临床疗效分为完全应答(CR)、部分应答(PR)、无应答(NR)。CR：治疗接受复查ALT结果恢复正常，HBeAg血清学转换、HBV DNA测不出(<500 copies/mL)；PR：疗效介于完全应答与部分应答之间，治疗后ALT基本恢复正常，HBV DNA定量小于105copies/mL，但未发生HbeAg血清学转换；NR：治疗后疗效未达到部分应答标准，或较治疗前有所加重。总有效率=(完全应答+部分应答)/例数×100%[5-6]。

2结果

2.12组患者疗程后疗效比较

观察组CR率52.73%(29/55), PR率30.91%(17/55), NR率16.36%(9/55), 总有效率为83.64%(46/55); 对照组CR率为27.27%(15/55), PR率为29.09%(16/55), NR率43.64%(24/55), 总有效率为56.36%(31/55)。2组患者总有效率比较，差异具有统计学意义(P<0.01)。

2.22组患者治疗结束及随访结束血清学指标及肝功能改善情况比较

治疗结束，观察组HBV DNA转阴率、HbeAg转阴率、HbeAb阳转率为、ALT复常率均高于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。随访结束，2组HBV DNA转阴率、HbeAg转阴率、HbeAb阳转率为及ALT复常率均较治疗结束时下降，但前后差异无统计学意义(P>0.05)，观察组与对照组比较比较，差异具有统计学意义(P<0.01)。见表2。

表2　2组患者疗程后血清学指标及肝功能改善情况比较[n(%)]

治疗结束，与对照组比较, *P<0.05, **P<0.01; 随访结束，与对照组比较, ##P<0.01。

3讨论

慢性乙型肝炎多呈慢性感染，少数病例可发展为肝硬化或肝细胞癌，主要经血液制品、体液等胃肠外途径传播[7-8]。该病的治疗主要是根据患者具体情况采用综合性治疗方案，包括合理的营养与休息、心理疏导、改善和恢复肝功能、调节机体免疫功能、抗病毒及抗纤维化等治疗。

目前临床上应用的抗乙型肝炎的抗病毒药物主要有两类，一类是核苷(酸)类似物，包括拉米夫定、恩替卡韦、阿德福韦酯等，另一类是同时具有免疫调节与抗病毒双重作用的干扰素。恩替卡韦通过干扰HBV聚合酶的活性抑制病毒DNA合成，可迅速降低血清HBV DNA水平，激活抗HBV的特异性T淋巴细胞，增强T淋巴细胞对外源性刺激的敏感性[9]。然而研究[10-11]表明，恩替卡韦易导致病毒耐药性。α干扰素通过诱导多种抗病毒蛋白，包括蛋白激酶、磷酸二酯酶、MX蛋白等蛋白生成，可有效阻碍病毒核苷酸及相关蛋白合成，而抑制病毒复制。另外，α干扰素通过增强免疫活性细胞如CTL、自然杀伤细胞的免疫活性，杀伤HBV[12-13]。研究[14]表明，先应用α干扰素进行免疫调节，再序贯恩替卡韦进行抗病毒治疗，可增强抗病毒治疗的疗效及抗原血清转换率，改变了单药治疗效果不佳、耐药率发生率增高的现状。

本研究结果显示，观察组治疗52周后，总有效率显著高于对照组。观察组HBV DNA转阴率、HBeAg转阴率、HBeAb阳转率、ALT复常率、疗程后血清AST值、ALT值均高于对照组。表明恩替卡韦序贯α干扰素治疗慢性乙型肝炎效果优于恩替卡韦单药治疗，对病毒的抑制率及肝功能的恢复作用优于单药治疗。随访结束，观察组HBV DNA转阴率、HBeAg转阴率、HBeAb阳转率均下降。表明治疗结束一定时间后，发生病毒反跳，其可能原因为一方面考虑到恩替卡韦具有肾毒性，因此用药量较小，仅采用5 mg/d；另一方面，在抗病毒治疗过程中或治疗前可能已出现恩替卡韦耐药[15]。而与对照组比较，观察组病毒下降幅度均低于对照组，但差异无统计学意义，可能与病毒耐药性有关。

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Clinical observation of α-interferon and entecavir sequential therapy on treatment of patients with chronic hepatitis B

XIONG Huagang, ZHANG Liu, WANG Jun, WANG Mei, YANG Zhigang

(DepartmentofHepatopathy,GuiyangEmergencyCenterforPublicHealthCare,Guiyang,Guizhou, 550004)

ABSTRACT:ObjectiveTo evaluate the clinical efficacy of α-interferon and entecavir (ETV) sequential therapy in the treatment of patients with chronic hepatitis B (CHB). MethodsA total of 110 CHB patients with positive hepatitis B e antigen (HBeAg) were selected and randomly divided into observation group and control group, 55 cases in each group. Observation group was initially treated with subcutaneous injection of α-1b interferon 60 μg/d, once every two days, for totally 5 months; and then with oral ETV 0.5 mg/d combined with subcutaneous injection of α-1b interferon 60 μg/d, for 1 month; after which with single oral ETV 0.5 mg/d, qd., for 6 months. Control group was singly given oral ETV for 52 weeks. Both groups were followed up for 6 months. Clinical efficacy, serological indexes, virological related markers and hepatic function after the end of treatment and follow up were compared between two groups. ResultsAfter treatment, the total effective rate (CR) was 56.36% in observation group, evidently higher than the 27.27% in control group (P<0.01). The negative conversation rates of HBV DNA and HbeAg, positive conversation rate of HbeAb and normalization rate of ALT were all prominently higher in observation group than those in control group (P<0.05 or P<0.01). After the end of follow up, the above indexes decreased markedly in both groups than those at the end of treatment, and there was no significance before and after follow up (P>0.05), but they were significantly higher in observation group than in control group (P<0.01). ConclusionApplication of α-interferon and ETV sequential therapy is better than single ETV in clinical efficacy in the treatment of patients with CHB.

KEYWORDS:entecavir; α-interferon; sequential therapy; hepatitis B

基金项目:中国高校医学期刊临床专项资金(11523311)

收稿日期:2015-10-23

中图分类号:R 512.6

文献标志码:A

文章编号:1672-2353(2016)01-059-03

DOI:10.7619/jcmp.201601018