酮咯酸氨丁三醇和地佐辛联合镇痛对伤口愈合影响的研究进展

张恒海 程桥 凡浙录

酮咯酸氨丁三醇和地佐辛联合镇痛对伤口愈合影响的研究进展

张恒海 程桥 凡浙录

伤口愈合一直是临床医生与患者共同关注的话题。粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF)作为一个多功能生长因子，可以通过多种途径促进伤口的愈合。酮咯酸氨丁三醇（尼松）复合地佐辛术后联合镇痛，这种方式已经广泛应用于临床中，有研究显示非甾体抗炎药可不同程度地影响到伤口愈合，而酮咯酸氨丁三醇是否可以通过上调GM-CSF基因表达，进而对伤口愈合造成影响，国内外在此方面研究尚少。现对此进行综述，以期为临床提供参考。

酮咯酸氨丁三醇；地佐辛；粒细胞巨噬细胞集落刺激因子；伤口愈合

伤口愈合是一个融合止血、炎症、增殖和塑形等多个阶段的复杂过程[1]。GM-CSF可以通过多种途径对不同原因导致的创面，通过对不同阶段的影响，达到促进伤口愈合的作用[2]。有研究显示选择性非甾体抗炎药尼美舒利通过调控COX-2的表达有效地影响伤口愈合的发生、发展过程[3]，而地佐辛用于多模式镇痛，能够有效地减轻切口的疼痛，减少切口炎症反应，促进伤口愈合，减少患者一系列内分泌和代谢的改变[4]。

1 伤口愈合机制

伤口愈合是机体应对损伤性刺激所作出的一种生理反应，包括四个阶段：止血、炎症、增殖和重新塑形。有研究显示炎症反应参与伤口愈合的调控，是伤口愈合的启动阶段，在各种炎症细胞所分泌的各种生长因子和细胞因子的综合作用下，伤口在一定时间内愈合[5]。如何让伤口更快、更好的愈合一直是临床最为关注的问题之一。近年来，通过在细胞水平和分子水平的研究，已经为最大限度地缩短伤口愈合时间提供了可能性[6]。

1.1 止血阶段 损伤刺激导致血管破损收缩，血小板在受损部位聚集吸附，通过内外两种途径激活凝血系统，同时释放血管活性和化学趋化介质，促进纤维蛋白原转化为纤维蛋白，纤维蛋白能够分泌多种介质，通过级联放大，进一步吸附更多血小板，形成血栓，同时还能释放多种趋化因子和血管活性物质[7]。

1.2 炎症阶段 创面炎症阶段是是伤口愈合的关键时期，血管舒张和血管通透性增加，白细胞和巨噬细胞快速募集，白细胞通过释放氧自由基和溶酶体来消灭细菌，同时促进坏死细胞碎片的移除，巨噬细胞通过释放大量表皮生长因子、白细胞介素-1、前列腺素等细胞因子来参与此过程。

1.3 增殖阶段 在这一阶段，巨噬细胞作为创面愈合从炎症阶段向增殖阶段过渡的重要标志，发挥着至关重要的作用。白细胞逐渐被巨噬细胞和成纤维细胞所取代，在巨噬细胞介导下，通过细胞移动和增殖，促进伤口愈合的基质产生。同时上皮细胞开始生长，基膜缓慢向外延伸，直至表层皮肤完全闭合[8]。

1.4 重塑阶段 伤口周围的成纤维细胞基质成熟程度和数量不断增加，肉芽组织逐渐向瘢痕纤维化组织转变，成纤维细胞逐渐转化为肌成纤维细胞。在多种细胞因子的调控下，胶原的数量不断增加，伤口的组织强度不断增加，在细胞外基质和胶原的不断翻转下，瘢痕组织逐渐形成[9]。

2 GM-CSF对创面愈合的影响

粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF)是一种多功能生长因子，由Burgess等于1977年在鼠的肺条件培养液中首次发现，因具有刺激造血前体细胞形成粒细胞或巨噬细胞集落的功能而得名[10]。有研究表明，GM-CSF可被一系列参与创面修复的细胞（内皮细胞、成纤维细胞、树突状细胞等）所分泌，并且可以增强多种创面愈合细胞的功能。创伤作为一种刺激，可以上调受伤组织中GM-CSF基因的表达，GM-CSF作为创面愈合的启动剂和增强剂，参与到创面愈合的各个过程中[11]。

2.1 GM-CSF与止血阶段 有研究发现于皮下注射GMCSF能够显著加快创面止血速度。有研究显示:GM-CSF与血小板活化因子(PAF)可促进嗜酸性粒细胞对TF转录和释放，参与止血过程[12]。

2.2 GM-CSF与炎症阶段 GM-CSF可以促使中性粒细胞、树突状细胞在伤口集聚，同时增强巨噬细胞对细胞因子和生长因子（表皮生长因子、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子）的分泌作用，促进巨噬细胞和中性粒细胞的增殖和活化，改变Fc受体数目，增强其氧化代谢，最终影响其吞噬和分泌水平。大部分实验表明GM-CSF作为炎症反应的一个重要调控因子，在整个促炎反应中起到关键的作用[13]。

2.3 GM-CSF与增殖阶段 组织受损后，受损创面基底部逐渐由肉芽组织生出，肉芽组织绝大部分由成纤维细胞、胶原、新生毛细血管等组成。GM-CSF可以促进细胞有丝分裂，加速毛细血管萌出，缩短上皮细胞生长进程，有效促进伤口愈合。

2.4 GM-CSF与组织重塑阶段 此阶段是成纤维细胞和胶原生成、细胞外基质改建的关键时期。有研究表明GM-CSF可以调节伤口转化生长因子的表达，促进缺损处修复胶原纤维的正常沉积、增强愈合处的抗撕裂力及使修复上皮正常化，从而参与组织重塑，起到增加伤口的收缩、增强创口周围组织的抗张力强度的作用[13]。

3 酮咯酸氨丁三醇协同地佐辛联合镇痛

3.1 酮咯酸氨丁三醇研究进展 酮咯酸氨丁三醇是首个可用于注射的新型非选择性COX-x非甾体抗炎药，以抑制COX-1为主，于1990被批准用于临床镇痛，在体内转化为酮咯酸，通过抑制COX-x的合成从而显著减少花生四烯酸到前列腺素的转变，降低神经纤维对疼痛刺激的敏感性，从而达到镇痛、散热、消炎的作用，除此之外，酮咯酸氨丁三醇也可以通过影响某些神经活性物质（P物质、5-羟色胺等）的合成来达到镇痛目的[14]。有研究显示酮咯酸氨丁三醇镇痛强度为其他非甾体抗炎药的数倍，效价大致相当于吗啡的1/7.5，肌注30mg酮咯酸氨丁三醇与肌注5mg地佐辛镇痛效果无明显差别，而明显高于肌注50mg曲马多，但是更少引起呼吸抑制、恶心、呕吐，同时对心血管的影响也较小，是镇痛效果最好的非甾体抗炎药[15]，但其单独应用往往不能起到缓解术后早期剧痛的作用[16]。

3.2 地佐辛研究进展 地佐辛是一种新型的强效阿片受体混合激动-拮抗剂，对κ受体完全激动，产生脊髓镇痛，对μ受体部分激动、部分拮抗，因而较少产生脊髓水平以上镇痛所产生的副作用（恶心、呕吐、成瘾、呼吸抑制等），对δ受体作用微弱，不产生烦躁焦虑感。实验证实：地佐辛具有与吗啡相同的镇痛强度，并且与剂量程相关性，显著强于布托菲诺，10mg地佐辛与50mg哌替啶效果相当，地佐辛0.8mg/kg与芬太尼的镇痛效果相当或优于芬太尼[17]。在人体内吸收、分布迅速，半衰期长，表观分布容积大，不良反应少，效果确切，目前已广泛用于临床全麻诱导、术后镇痛、超前镇痛等。

酮咯酸氨丁三醇和地佐辛是近年来临床上常见的镇痛药物，但有关二者联合用药的研究尚少，有实验表明：酮咯酸氨丁三醇联合地佐辛术后用于全麻患者的术后镇痛，效果确切，安全性高，相较于舒芬太尼组和舒芬太尼+酮咯酸氨丁三醇组，术后恶心、呕吐、嗜睡及皮肤瘙痒率等不良反应明显降低[18]。另有研究显示：在应用酮咯酸氨丁三醇和地佐辛联合镇痛后，患者血清中致痛物质（5-羟色胺、P物质等）明显低于单独用药[19]。

4 小结

术后伤口会使外周和中枢的感受器激活，形成外周和中枢敏感化，即此区域的感受器阈值降低，反应增强，同时，众多疼痛介质作用于感受器，从而引起患者疼痛[20]。伤口愈合问题一直是临床大夫关注的焦点，防止伤口感染，促进伤口愈合，减少患者痛苦、被动体动，在病情的转归和愈合过程中起着重要作用，因而术后充足的镇痛就尤为重要。目前，临床仍以舒芬太尼、芬太尼等阿片类镇痛药主导的配方为主，然而舒芬太尼、芬太尼所导致的不良反应也比较多见，如恶心、呕吐、嗜睡昏迷、呼吸抑制等，尤其严重的是呼吸抑制，甚至是窒息，对患者的术后安全造成一定威胁，同时给患者术后监测管理带来很大麻烦。

酮咯酸氨丁三醇与地佐辛联合镇痛，作为一种新型的术后镇痛方法，相较于传统的术后镇痛方法，患者术后恶心、呕吐、皮肤瘙痒、呼吸抑制、嗜睡昏迷等不良反应更低，同时显著减少两者的用药，能够在很大程度上降低药物对患者的不良反应,减轻患者的经济负担[18]，抑制术后5-羟色胺和P物质的浓度，镇痛效果确切[19]。

有研究证实：不同浓度的强选择性环氧合酶抑制药-尼美舒利可以对伤口愈合产生不同程度的干预。环氧合酶-2作为合成前列腺素的关键酶，在磷脂合成过程中起这关键作用。非甾体抗炎药尼美舒利通过COX-2通道，在一定浓度范围内能够抑制伤口的炎症反应，使成纤维细胞的迁移控制在一个合理的范围内，而这种抑制程度与尼美舒利浓度程正相关性[3]。

酮咯酸联合地佐辛镇痛，在充足的镇痛基础上，大大减轻患者术后应激反应，平缓患者体内神经-内分泌的波动，在减轻中枢敏感化、降低炎症因子、良好的镇痛的同时促使伤口更快更好的愈合。酮咯酸氨丁三醇作为一种非选择性环氧合酶，是否可以通过COX-2通路，影响前列腺素的合成，进而影响到成纤维细胞的迁移、伤口毛细血管的生成、炎症反应的进行；GM-CSF作为一个广泛参与到伤口愈合各个过程的多功能生长因子，其基因表达是否受酮咯酸氨丁三醇或是地佐辛的影响，进而影响到伤口愈合发生、发展，目前国内外尚无此方面的报道，相信有关此方面的研究能够为临床合理用药提供更多参考。

[1] 姜文成,马天,李斌.Wnt信号通路与创面愈合的研究进展[A]//中国中西医结合学会皮肤性病专业委员会.2014全国中西医结合皮肤性病学术年会论文汇编[C].中国中西医结合学会皮肤性病专业委员会:2014:1.

[2] 丁晓斌,郭力.重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子在创面修复中的应用[J].西部医学,2011,23(10):2036-2038,2041.

[3] 罗嘉伦.不同浓度尼美舒利对皮肤伤口愈合的干预研究[D].广州医学院,2010.

[4] 李慎占,董河.地佐辛的临床应用研究[J].医学综述,2012,18(23): 4021-4023.

[5] 蒋霞.局灶性光热作用诱导胶原重建及其机制的实验研究[D].上海交通大学,2012.

[6] 耿康,郭力.重组人表皮细胞生长因子在创面修复中的应用[J].西部医学,2012,24(12):2247-2249,2252.

[7] Smith PD,Kuhn Ma,Franz Mg,et al.Initiating the inflammatory phase of incisional healing prior to tissue injury[J].J Surg Res,2000,92:11-17.

[8] Singer A,Clark RA.Cutaneous wound healing[J].N Engl J Med，1999,341:738-746.

[9] Lawrence W.Physiology of the acute wound[J].Clin Plast Surg，1998 25:321-340.

[10] 郭敏,崔文慧,黄宏,等.粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子与创面愈合[J].创伤外科杂志,2011,5（3）:279-282.

[11] Mann A,Brcuhahn K,Schirmacher P,et al.Keratinocytc-derived granulocytc-macrophage colony stimulating factoraccelerates wound healing; Stimulation ofkcratinocytc proliferation,granulation tissue formation，and vascularization[J].J Invest Dcrmatol，2001，117(6):1382-1390.

[12] Moosbauer C，Morgenstem E，Cuvelier SL，et al.Eosinophils are a major inmvascular location for tissue factor storage and exposure[J].Bood，2007,109（3):995-1002.

[13] 郭敏,黄宏,徐祥.粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)与创面愈合[J].成都医学院学报,2010,13（3）:215-222.

[14] 谢锋.酮咯酸氨丁三醇的超前镇痛效果[J].江苏医药,2012（12）: 1454-1455.

[15] 刘丽,田春,彭明清.酮咯酸氨丁三醇临床镇痛应用的研究进展[J].儿科药学杂志,2015,21（3）:60-63.

[16] Gan TJ，Daniels SE,Singly N,et al.A novel injectable for-mulation of diclofenac compared with intravenous ketorolac orplacebo for acute moderate-tcrsevere pain after abdominal orpelvic surgery:a multicenter,double-blind, randomized,mul-tiple-dose study[J].Anesth Analg,2012，115(5)：1212-1220.

[17] 耿立成,李丽,冯洁.地佐辛药理及临床应用新进展[J].医学综述,2012,18（23）:4029-4031.

[18] 张露婷,刘景和.地佐辛联合酮咯酸氨丁三醇用于全麻病人术后镇痛的临床研究[J].海峡药学,2012,24（1）:86-88.

[19] 章壮云,胡建,刘耿,等.地佐辛复合酮咯酸氨丁三醇术后PCIA的效果及对血清五羟色胺和P物质的影响[J].临床麻醉学杂志,2013,29（9）:863-866.

[20] 周攀科,兰志勋.地佐辛用于术后镇痛的研究进展[J].实用医院临床杂志,2011,8（6）:169-172.

Wound healing has been a topic of common concern for clinicians and patients. Granulocyte macrophage colony factor (GM-CSF) is a multifunctional growth factor that can promote wound healing in many ways. Ketorolac tromethamine triol (prednisone) composite dezocine for postoperative analgesia, this way has been widely used in clinical, studies have shown that non steroidal anti-infl ammatory drugs can be different degree infl uence to the wound healing, and ketorolac tromethamine whether can through up regulation of GM-CSF gene expression, and the wound healing effect, both at home and abroad, there is little study on this fi eld. This review is to provide a reference for clinical.

Ketorolac; Dezocine; GM-CSF; Wound healing

10.3969/j.issn.1009-4393.2016.11.005

山西 030001 山西医科大学麻醉系 （张恒海） 山西医科大学第一医院麻醉科（程桥 凡浙录）

程桥 E-mail：1042415109.com