脓毒症休克的早期目标液体管理的研究进展

周锦平 周立新

脓毒症休克的早期目标液体管理的研究进展

周锦平 周立新

脓毒症及脓毒症休克在重症患者中仍是常见并发症。尽管人们致力于改善脓毒症预后，但脓毒症死亡率仍然很高。Rivers等人提出早期目标导向治疗（early goal directed therapy，EGDT）可改善脓毒症预后，然而随着EGDT的推广，人们提出了越来越多的质疑，如改善预后方面、不良反应出现及复苏指标在指导液体复苏的可靠性等。本研究对这些质疑通过研究提出改进的方法做一综述。

脓毒症；脓毒症休克；早期目标导向性治疗；液体管理

脓毒症是指由细菌、病毒或真菌感染诱发全身炎症反应综合征，可以导致休克及多器官功能障碍，甚至死亡[1]。目前脓毒症仍然是影响人类健康重要因素之一，1979年在美国大约有160000多人患有脓毒症，而到2000年患病人数增加到659000[2]，而这种趋势仍将继续。当脓毒症患者出现血管内容量减少、外周循环阻力下降、心输出量减少改变时，组织缺氧及休克随之出现，并影响远端器官血流及氧供，最终导致多器官功能障碍及衰竭。这种改变发生在脓毒症休克的“黄金时期”，在这段时期及时对脓毒症休克做出诊断及干预可更好的改善患者的预后。对此人们提出早期目标导向治疗（EGDT）以早期恢复组织关注及氧输送改善预后，但随着研究深入，有学者对EGDT提出质疑。那么如何更好对严重脓毒症、脓毒症休克患者进行液体管理？本文将综述严重脓毒症、脓毒症休克的早期目标液体管理。

1 EGDT提出

早期目标导向治疗是指早期通过深静脉置管监测患者的中心静脉压、中心静脉血氧饱和度、平均动脉压指导液体复苏、血管活性药的应用及输血治疗；其6小时达到的目标是CVP 8～12mmHg，MAP 65mmHg，尿量0.5mL/(kg・h)，ScVO270%。这在2001年Rivers等[3]的一项单中心随机对照研究（RCT）提出。自从文献发表后，EGDT受到了人们的关注，且在拯救脓毒症运动指南中被推荐。

2 对EGDT质疑

然而随着EGDT的推广及进一步研究，有学者发现EGDT指导液体复苏不能改善脓毒症患者的预后，并且花费更多，消耗更多液体及血制品，而且容易出现容量超负荷；此外对复苏的指标（中心静脉压CVP及中心静脉血氧饱和度ScVO2）表示质疑。

2.1 Rivers等的研究是单中心研究，在2012年脓毒症指南发表推荐后，很多研究者对EGDT进行多中心研究，其中最著名的是ProCESS(Protocolized Care for Early Septic Shock)和ARISE(Australasian Resuscitation In Sepsis Evaluation)研究[4-5]。ProCESS收集了31个急诊室共1341严重脓毒症、脓毒症休克的早期患者，分析EGDT组、标准治疗组及常规治疗组间60天死亡率，发现EGDT并不能改善脓毒症患者预后。同样ARISE收集51个急诊室共1600例严重脓毒症、脓毒症休克的早期患者，分析EGDT组及常规治疗组90天死亡率，发现

EGDT组与常规治疗组死亡率无明显差异。

此外有学者对EGDT相关RCT研究进行Meta分析。Chelkeba等[6]证实了EGDT可以降低死亡率（RR=0.86，95%CI 0.72～0.94）。然而国内发表的一篇Meta分析[7]中，纳入了从

2001年到2014年的10篇RCT研究共4157例患者，分析

EGDT是否可以改善患者预后。发现EGDT组的死亡率与对照组差异无统计学意义（RR=0.91，95%CI0.77～1.07）。而在亚组分析中，标准的EGDT组比对照组有更低死亡率（RR=0.84，95%CI0.72～0.98）。对此仍需更多的研究评价EGDT对脓毒症患者的预后作用。

2.2 EGDT不良反应及复苏指标的质疑 对EGDT的质疑不仅在死亡率的改善方面，EGDT带来了的不良反应也受到人们的关注。如花费更多，消耗更多的液体及血制品；此外EGDT是液体超负荷的危险因素及CVP、ScVO2不能很好的反应容量及组织代谢情况。

2.2.1 花费更多，消耗更多的液体及血制品 相对于常规液体复苏及改良或简化的EGDT，研究发现标准的EGDT容量负荷更多，在ProCESS[5]研究中，6h后标准EGDT治疗组液体量有3.2L，EGDT组2.8L比常规治疗组2.3L液体量多（P＜0.001）。Gottlieb[8]等对EGDT与常规液体复苏的比较做了Meta分析，发现EGDT组比常规治疗组消耗更多的血制品（RR=1.77，95%CI 1.11～2.78）。然而这种积极的液体复苏容导致容量过负荷风险提高，例如外周水肿、肺水肿、高血压、呼吸衰竭等[9]。Kelm等[10]猜测脓毒症患者接受EGDT治疗后易出现液体超负荷，且液体超负荷将导致不良后果。其通过回顾性分析

405例脓毒症患者，以入ICU时对比新出现凹陷性水肿或全身性水肿，或临床医师诊断液体超负荷定义为液体超负荷。发现67%患者在第1天就出现液体超负荷，且48%患者持续到第3天。且液体超负荷增加死亡率[8-11]。

2.2.2 容量超负荷对脏器有一定的损伤 血管外肺水指数（EVLWI）是反应肺损伤的定量诊断指标[12]，增高的EVLWI可影响气体的交换、降低肺的顺应性、增加呼吸做功[13]，且血管外肺水指数是急性肺损伤或急性呼吸窘迫综合症患者死亡的独立危险因素[14]。容量是EVLWI的一项重要影响指标，容量超负荷可导致血管外肺水增加[13]，而急性肺损伤时，肺泡上皮及毛细血管通透性增加，在液体超负荷时，增加的静水压会导致毛细血管渗漏进一步增加，使得肺水肿进一步加重[15]。此外Caltabeloti[16]等通过肺部超声观察早期液体复苏对肺功能的影响，发现早期液体复苏可暂时性的提高血流动力学和氧合但却恶化了肺的通气功能。

对于肾的影响，有研究[17-18]发现容量过负荷同样会加重急性肾损伤（AKI）的程度甚至影响预后。液体超负荷会导致组织水肿及静脉压力增加，肾脏是封闭的脏器，当组织水肿时，肾脏压力升高，影响肾脏的血流量从而降低肾小球滤过率[19]。此外增加的静脉压力如中心静脉压升高会阻碍肾静脉回流，降低肾脏灌注压[20]。Legrand等[21]回顾性分析137例脓毒症患者血流动力学（如CVP、ScVO2、平均动脉压、心输出量等）与新发及持续AKI发生的关系，研究发现校正液体复苏量及呼气末正压（PEEP）后高CVP是新发及持续AKI的危险因素（OR=1.22，95%CI 1.08～1.39,P=0.002）。

2.3 CVP及ScVO2指标的质疑 CVP及ScVO2作为液体静态指标已被长期做为液体复苏的目标，然而人们发现CVP及ScVO2作为反应液体反应性指标是不可靠的[4-5]。

ScVO2作为组织代谢指标，可反应氧输送及氧消耗平衡的信息，低ScVO2（＜70%）代表着组织缺氧，Rivers等通过提高ScVO2＞70%改善组织缺氧，并发现可降低脓毒症患者死亡率。然而正常或高的ScVO2不能区分氧输送是否合适及不能反应局部是否灌注不足[22]。有研究表明动静脉二氧化碳分压差是反应组织氧代谢的良好指标，尽管ScVO2＞70%,动静脉二氧化碳分压差＞6mmHg可提示着组织血流量不足[23]。也有提出早期乳酸清除率作为组织代谢指标可预测脓毒症休克患者预后，2011年Nguyen HB等人研究发现在指南的集束化治疗基础上加入乳酸清除率作为集束化治疗的其中一目标，可降低脓毒症休克患者的死亡率，且乳酸清除率是预测脓毒症休克患者死亡率的独立危险因素[24]。

很多研究发现CVP不能反应容量的反应性，其更多的是反应心功能的情况[25-27]。继而人们提出一些动态指标如抬腿试验、每搏排血变异率（SVV）、脉搏变异率（PVV）、小剂量容量试验等更能反应容量反应性。

有研究比较SVV及CVP在液体管理时，预测液体反应性的效能。研究发现SVV比CVP更能反映液体的反应性[28]，且SVV＞13%反应液体反应性的敏感度是78%，特异性是89%。并且SVV的改变与CI（心排指数）的改变是有线性相关关系的。

被动抬腿试验通过被动抬高患者双下肢，模拟内源性快速补液，利用△SV或△PV评估液体反应性。其受自主呼吸、心律失常等影响少。RichardJ等[29]的研究比较被动抬腿试验与反应心脏前负荷指标（CVP）指导脓毒症休克液体复苏作用。发现虽然被动抬腿试验并不能缩短复苏时间，但却减少液体用量，包括晶体、胶体液（SVV组每天入量383mL/d、CVP组917mL/d，P=0.01）和红细胞（SVV组每天入量103mL/d、CVP组178mL/d，P=0.04）。

小剂量容量试验，2011年Muller L[30]等首先提出小容量负荷试验评估容量反应性，即通过1分钟注射100mL的羟乙基淀粉来评估容量反应性，以注射500mL的羟乙基淀粉前后主动脉瓣流速时间积分增加15%作为有容量反应性的判断标准。研究显示注射100mL的羟乙基淀粉可准确预测容量反应性，其敏感度及特异度分别是95%和78%，RDC曲线下面积是0.92（95%CI 0.78～0.98）。

3 如何管理液体

随着研究的进展及对EGDT的质疑，人们开始寻求新的方法去管理液体，如改良的EGDT、个体化液体管理、器官为目标的液体管理等。

随着对CVP及ScVO2的质疑，人们提出以液体复苏反应性指标代替CVP作为复苏的第一指标，以ScVO2和中心静脉－动脉血二氧化碳分压差[P（cv-a）CO2]同时达标作为复苏的目标等，此为改良的EGDT。国内对改良的EGDT研究发现，其可显著降低患者死亡率，改善预后及改善脏器功能[31-32]。

个体化液体管理，Wodack KH等[33]通过胰腺炎导致的脓毒症休克猪模型研究以个体化的心搏指数（SVI）作为指导液体复苏的指标作用，发现个体化心搏指数（SVI）指导液体复苏可减轻血管内皮的损伤、胰腺水肿及炎症反应。

器官为目标的液体管理，脓毒症中肺和肾是易受损器官，不仅是脓毒症本身对脏器的影响还有液体也对脏器有影响。因此有学者提出以脏器为目标的液体管理。如以肺和肾作为目标进行液体复苏，有研究发现早期的液体复苏可短暂的提高循环血容量，但肺通气功能却得到恶化[16]，而肾的氧代谢无明显改善[34]。肺为目标的液体管理，Grissom等[35]研究发现通过限制性补液可减少急性呼吸窘迫综合症患者的呼吸机使用天数及住ICU天数。

4 总结

严重脓毒症、脓毒症休克的液体管理一直受到人们关注，液体管理从无目标的液体管理到早期目标导向液体管理，脓毒症预后得到提升。然而随着学者对EGDT的进一步研究，人们开始对EGDT产生质疑，不仅在改善预后方面，也有对EGDT不良反应及目标指标产生质疑。对于这些质疑，人们逐渐提出新的液体管理方法，如改良EGDT、个体化液体管理、以脏器为目标的液体管理等。因此需更多研究改进脓毒症休克的液体管理。

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Severe sepsis and septic shock are common complications of patients with critical illness. Despite efforts to improve its prognosis,its mortality still high. Rivers fi rst reported that early goal-directed therapy (EGDT) signifi cantly reduced the mortality rate of patients with severe sepsis and septic shock presenting to the emergency. However, as the EGDT promotion, there is increasingly doubt of EGDT. For example, improve the prognosis, its side effect and reliability of some goal.

Sepsis; Sepsis shock; Early goal-directed therapy; Fluid management

10.3969/j.issn.1009-4393.2016.11.004

广东 528200 中山大学附属佛山医院ICU（周锦平 周立新）

周立新 E-mail：drzhoulixin@gmail.com