亚砷酸联合EPOCH方案治疗复发难治性非霍奇金淋巴瘤临床分析

施丹，曾婷，陆静忠，宋超英，卞锦国

(上海交通大学医学院附属新华医院崇明分院血液科，上海 202150)

亚砷酸联合EPOCH方案治疗复发难治性非霍奇金淋巴瘤临床分析

施丹，曾婷，陆静忠，宋超英，卞锦国

(上海交通大学医学院附属新华医院崇明分院血液科，上海 202150)

目的 观察亚砷酸(ATO)联合EPOCH方案治疗复发难治性非霍奇金淋巴瘤(NHL)的疗效和不良反应。方法 收集我科2010年7月至2015年6月收治的16例经病理确诊的NHL患者，均为复发难治性，采用亚砷酸联合EPOCH方案化疗。结果 16例中CR 5例，PR 6例，SD 3例，PD 2例。全组患者中位生存期13个月。主要不良反应为胃肠道反应、骨髓抑制、脱发。结论 亚砷酸联合EPOCH方案治疗复发难治性NHL疗效较好，不良反应可控，值得基层医院推广。

亚砷酸；EPOCH方案；复发；难治；非霍奇金淋巴瘤

淋巴瘤(lymphoma)是一类原发于淋巴结和(或)结外淋巴组织的恶性肿瘤，按组织病理学可分为霍奇金淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma，HL)和非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma，NHL)。NHL是淋巴系统的一类具有组织和生物学异质性的恶性克隆性疾病，在中国NHL约占90%。近年来采用放、化疗联合生物靶向治疗(如抗CD20抗体利妥昔单抗治疗)，疗效已明显提高，但部分患者最终会出现复发、难治及耐药，同时因生物靶向治疗及骨髓移植价格昂贵，限制其在临床应用，尤其是基层医院难以开展，这就要求我们进一步寻求对NHL的更多有效的治疗措施。为NHL治疗开辟新的途径，我院联合应用亚砷酸(arsenic trioxide，ATO)加EPOCH方案治疗NHL，取得了一定疗效，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 2010年7月至2015年6月我科共入选病例16例，所有病例均经病理组织学确诊，具有可评价病灶，之前接受CHOP或RCHOP方案化疗无效或复发，或拒绝使用利妥昔单抗。所有患者或签署知情同意书，年龄39～79岁,平均(66.0±10.7)岁。男性6例，女性10例，其中弥漫性大B细胞(DLBCL)9例，套细胞性(MCL)2例，滤泡性淋巴瘤(FL)1例；外周T细胞性(PTCL)2例，血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤(AITL)2例，临床Ann Arbor分期：ⅢA 5例，ⅢB 4例，ⅣA 4例，ⅣB 3例，复发时按国际预后指数(IPI)评分，低危1例，低中危4例，高中危7例，高危4例。

1.2 病例入选标准 ①入组前WBC≥4.0×109/L，PLT≥100×109/L，Hb≥110 g/L；肝肾功能基本正常，心电图基本正常；②有可测量病灶(CT、X线、MRI等影像学检查直径≥1 cm，体检、超声检查直径≥2 cm)；③距上一个化疗周期间隔至少1个月；④Karnofsky评分60分以上，预计生存期3个月以上。⑤为复发难治性恶性淋巴瘤，难治性恶性淋巴瘤定义为化疗2个周期以上无效，或缓解后很快复发者。

1.3 研究方法 所有患者化疗前，均详细询问病史，进行KPS评分、胸片、CT或MRI、B超、心电图、血常规、肝、肾功能、心肌酶、骨髓穿刺等检查。联合ATO和EPOCH方案：ATO 10 mg第1～14天静脉滴注，依托泊苷(VP-16)50 mg/m2第1～4天静滴；多柔比星(ADM)10 mg/m2第1～4天静滴；长春新碱(VCR) 0.4 mg/m2第1～4天静脉滴注；泼尼松(Pred)60 mg/m2，每天2次，第1～5天口服；环磷酰胺(CTX)750 mg/m2第5天静脉滴注。每21～28 d为1个周期，连续2个周期。老年患者酌情调整剂量和周期。化疗前予托烷司琼防恶心、呕吐，化疗时予护肝、护胃，治疗期间隔日查1次血常规，每周查肝、肾功能、心肌酶、心电图，若白细胞低于2.0×109/L，则予粒细胞集落刺激因子(G～CSF)5 mg/kg。

1.4 疗效评价 完成2个周期后4周作肿瘤病灶评价，对病灶部位必须做CT、X线或MRI影像学检查，体表淋巴结病灶可以用B超评价，以经典的疗效标准[1]评价疗效：完全缓解(CR)：肿瘤完全消失达1个月以上。部分缓解(PR)：肿瘤两个最大直径乘积缩小50%以上，其他病灶无增大，并且维持1个月以上。疾病稳定(SD)：肿瘤两个最大直径乘积缩小不足50%，或大小无明显变化。疾病进展(PD)：肿瘤增大超过25%以上或出现新病变。

1.5 不良反应 根据WHO抗癌药物毒性分级标准进行评定[2]。

1.6 随访 所有患者定期门诊随访或电话随访。

1.7 统计学方法 应用SPSS for Windows13.0软件进行统计分析，生存分析采用Kaplan-Meier法。

2 结 果

2.1 近期疗效分析 16例患者化疗2～6个周期，其近期疗效详见表1。

表1 ATO联合EPOCH方案治疗复发难治性NHL的疗效(例)

2.2 生存分析 至2015年12月底，16例随访患者中位生存期13个月，无疾病进展而生存6例，10例死亡。图1为生存曲线。

图1 ATO联合EPOCH方案治疗复发难治性NHL的生存曲线

2.3 不良反应 胃肠道反应较轻，均能耐受。无患者因贫血输注红细胞悬液，有1例患者输注血小板，粒细胞减少患者经粒细胞刺激因子后均能恢复。均有脱发，但能再生。并发感染10例：上呼吸道感染5例，肠道感染2例，肺部感染3例(1例为重症肺炎，低血压)，经使用抗生素和对症治疗后均控制。有1例出现无症状的Q-T间期延长，停药后缓解，未出现Ⅲ～Ⅳ级心脏、肝脏和肾脏毒性，无化疗相关死亡，见表2。

表2 ATO联合EPOCH方案治疗复发难治性NHL的不良反应(%)

3 讨 论

亚砷酸治疗疾病有2 000多年历史，其成功应用于治疗急性早幼粒细胞白血病，已成功挽救了大量的生命，研究发现，亚砷酸具有广泛的抗癌谱，也可用于治疗恶性淋巴瘤。体外研究发现，ATO对各类淋巴瘤细胞株有抑制作用：ATO明显抑制人Burkitt淋巴瘤细胞株Namalwa的生长增殖，此作用与ATO阻滞细胞周期于G1期及诱导细胞凋亡有关[3]；通过诱导凋亡实现对间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的T细胞淋巴瘤Karpas299细胞的增殖抑制[4]；可以抑制MCL细胞的增殖，并诱导MCL细胞凋亡[5]；诱导弥漫大B细胞淋巴瘤的细胞凋亡[6]。ATO对淋巴瘤的作用机制主要为：(1)亚砷酸改变淋巴瘤细胞内氧化一还原状态使瘤细胞对亚砷酸敏感性增加[7]；(2)亚砷酸可能通过激活JNK(c-Jun氨基末端激酶)通路介导凋亡[8]；(3)亚砷酸抑制NF-κB活性发挥凋亡作用[9]；(4)亚砷酸降低端粒酶活性发挥凋亡作用[10]；(5)亚砷酸可影响细胞周期进程抑制瘤细胞增生[11]，(6)诱导细胞自噬是亚砷酸治疗肿瘤的另一重要机理[12-14]。这些研究为ATO治疗淋巴瘤提供了理论基础。有报道亚砷酸注射液治疗难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤有效率为45.45%[15]。

CHOP方案为侵袭性NHL的标准治疗方案，该方案的五年无病生存率达41%～80%，但仍有50%～60%的患者最终会复发或耐药，Wilson于1993年首创EPOCH方案，其通过调整药物用量和给药方法，增加了肿瘤细胞与化疗药物接触时间，增强抗肿瘤效果并减轻了心脏毒性。国内外多中心使用EPOCH方案治疗复发或难治NHL的临床疗效，总有效率为51%～62.5%[16-17]。

研究显示，ATO联合ADM对淋巴瘤Raji细胞株体外有协同作用，可增强淋巴瘤细胞的化疗敏感性[18]，我科联合ATO和EPOCH方案治疗复发难治性NHL，取得了较高有效率，较单用亚砷酸或单用EPOCH方案治疗复发难治性NHL高。本研究B细胞组总有效率高于T细胞组总有效率，这与张敬东等[19]报道的结果一致，但两者差异无统计学意义，可能与病例数较少有关，需积累更多的病例。

本研究中患者主要不良反应为胃肠道反应、骨髓抑制、脱发，不良反应可控，较安全，ATO和EPOCH方案治疗复发难治性NHL值得在基层医院推广。

[1]张之南,沈悌.血液病诊断及疗效标准[M].3版.北京:科学出版社,2007:217-220

[2]孙燕.内科肿瘤学[M].北京:人民卫生出版社,2001:994-997

[3]陈亚娟,李惠民,陆维,等.三氧化二砷阻滞人Burkitt淋巴瘤细胞增殖和细胞周期作用及其相关机制[J].中国实验血液学杂志,2013, 21(6):1454-1459.

[4]张雪莲,张利强,刘上峰,等.三氧化二砷诱导T细胞淋巴瘤细胞系Karpas299细胞凋亡机制研究[J].中华血液学杂志,2013,34(9): 798-801.

[5]费爱梅,毛朝明,刘静静,等.三氧化二砷诱导套细胞淋巴瘤细胞株凋亡及机制研究[J].中国实验血液学杂志,2010,18(4):909-913.

[6]李颖,张继磊,程盼盼,等.As2O3介导弥漫大B细胞淋巴瘤细胞凋亡的JNK磷酸化机制研究[J].实用癌症杂志,2015,30(8): 1107-1111.

[7]Dai J,Weinberg RS,Waxman S,et a1.Malignant cells can be sensitized to undergo growth inhibition and apoptosis by arsenic trioxide through modulation of the glutathione redox system[J].Blood,1999, 93(1):268-277.

[8]Zhou L,Jing Y,Styblo M,et a1.Glutathione-S-transferase pi inhibits As2O3-induced apoptosis in lymphoma cells:involvement of hydrogen peroxide catabolism[J].Blood,2005,105(3):1198-1203.

[9]Kapahi P,takahashi Y,NHtoli G,et a1.Inhibition of NF-κB activation by arsenic through action with a critical cysteine in me activation loop of Ikappa B kinase[J].J Biol Chem,2000,275(46): 36062-36066．

[10]刘加军,伍新尧,吕德坚,等.三氧化二砷对Raji细胞的诱导凋亡作用及其作用机制[J].实用医学杂志,2004,20(1):11-13.

[11]Zhu J,Okumura H,0htake S,et al.The molecular mechanism of arsenic trioxide-induced apoptosis and oncosis in leukemia,lymphoma cell lines[J].Acta Haematologica,2003,1l0(1):1-l0．

[12]Isakson P,Bioras M,Boe SO,et a1.Autophagy contributes to therapy-induced degradation of the PML/RARA oncoprotein[J].Blood, 2010,116(13):2324-2331.

[13]Goussetis DJ,Gounaris E,Wu EJ,et a1.Autophagic degradation of the BCR-ABL oncoprotein and generation of antileukemic responses by arsenic trioxide[J].Blood,2012,120(17):3555-3562.

[14]Goussetis DJ,Altman JK,Glaser H,et a1.Autophagy is a critical mechanism for the lnduction of the antileukemic effects of arsenic trioxide[J].J Biol Chem,2010,285(39):29989-29997.

[15]杨宁蓉,秦叔逵,王琳.亚砷酸注射液治疗难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤[J].临床肿瘤学杂志,2008,13(7):635-636.

[16]Wilder DD,Ogden JL,Jain VK,et a1.A multicenter trial of infusional etoposide,doxorubicin,and vincristine with cyclophosphamide and prednisone(EPOCH)in patients with relapsed non-Hodgkin's lymphoma[J].Clin Lymphoma,2001,1(4):285-292．

[17]马莉,苏丽萍,赵瑾,等.EPOCH方案治疗复发难治侵袭性非霍奇金淋巴瘤32例[J].白血病淋巴瘤,2015,24(11):692-693.

[18]黄然欣,李晓林,黄晓春,等.三氧化二砷联合阿霉素对人淋巴瘤细胞增殖及凋亡的影响[J].中南大学学报(医学版),2009,34(6): 515-522.

[19]张敬东,谢鹏鸿,黄继薇,等.三氧化二砷联合化疗治疗难治性恶性淋巴瘤疗效分析[J].广东医学,2010,31(10):1348-1349.

Clinical study on arsenic trioxide combined with EPOCH regimen in the treatment of relapse and refractorynon-Hodgkin's lymphoma.

SHI Dan,ZENG Ting,LU Jing-zhong,SONG Chao-ying,BIAN Jin-guo.Department of Hematology,Xinhua Hospital Chongming Branch,Shanghai Jiaotong University School of Medicine,Shanghai 202150, CHINA

Objective To observe the effect and toxicity of arsenic trioxide(ATO)combined with EPOCH regimen for patients with relapse and refractory non-Hodgkin's lymphoma(NHL).Methods A total of 16 patients with pathologically diagnosed NHL from July 2010 to June 2015 were recurrent or refractory.They were treated by ATO combined with EPOCH regimen.Results Among the 16 cases,there are 5 cases of complete response(CR)and 6 cases of partial response(PR),3 cases of stable disease(SD)and 2 cases of progressive disease(PD).The median survival time was 13 months.Main side effects were gastrointestinal reactions,myelosuppression,and lipsotrichia.Conclusion ATO combined with EPOCH regimen is effective for patients with recurrent and refractory NHL and has manageable toxicities,which is worthy of promotion in primary hospitals.

Arsenic trioxide;EPOCH regimen;Recurrent;Refractory;Non-Hodgkin's lymphoma

R733.4

A

1003—6350（2016）17—2835—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.17.027

2016-04-15)

上海市崇明县科学技术发展资金项目计划(编号：CYK2012-25)

宋超英。E-mail：songys2005@126.com