复方甘草酸苷联合甲氨蝶呤治疗红皮病型银屑病疗效及其对患者血清IL-17、IL-23水平的影响

张丽，陈启红，李霞，丁小珍

(荆州市中心医院皮肤科1、检验科2，湖北 荆州 434020)

复方甘草酸苷联合甲氨蝶呤治疗红皮病型银屑病疗效及其对患者血清IL-17、IL-23水平的影响

张丽1，陈启红1，李霞2，丁小珍1

(荆州市中心医院皮肤科1、检验科2，湖北 荆州 434020)

目的 观察复方甘草酸苷联合甲氨蝶呤(MTX)治疗红皮病型银屑病的疗效及其对患者血清白细胞介素-17(IL-17)及白细胞介素-23(IL-23)水平的影响。方法 选取2012年2月至2015年2月在我院皮肤科门诊及住院部治疗的红皮病型银屑病患者80例，按入院时间顺序，以2012年2月至2013年8月收治的患者为对照组，以2013年9月至2015年2月收治的患者为观察组，各40例。对照组给予甲氨蝶呤片口服，观察组口服甲氨蝶呤的同时给予复方甘草酸苷片口服，8周后评价两组患者的治疗效果，并测定患者血清中IL-17、IL-23水平的变化，比较药物不良反应。结果 治疗8周后，观察组的治疗有效率为82.5%(33/40)，明显高于对照组的65.0%(26/40)，两组比较差异有统计学意义(P＜0.05)；两组患者治疗前的血清IL-17、IL-23水平比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，治疗后对照组患者的血清IL-17、IL-23水平分别为(1.42±1.15)ng/L和(254.7±152.6)ng/L，观察组分别为(0.95±0.81)ng/L和(184.2±105.4)ng/L，分别与同组治疗前比较均明显降低，差异均有统计学意义(P＜0.05)，且观察组下降更明显，与对照组比较差异均具有统计学意义(P＜0.05)；观察组不良反应发生率为72.5%(29/40)，明显低于对照组的100.0% (40/40)，差异有统计学意义(P＜0.05)。结论 复方甘草酸苷联合甲氨蝶呤治疗红皮病型银屑病疗效好，两者具有协同作用，可减少药物不良反应，减少血清中炎症因子IL-17及IL-23的水平。

复方甘草酸苷；甲氨蝶呤；红皮病型银屑病；白细胞介素-17；白细胞介素-23

银屑病是皮肤科一种常见并易反复发作的慢性炎症性皮肤病，目前病因尚未完全清楚，可能与遗传因素、免疫因素、感染因素、内分泌、神经精神因素等有关[1]。以T淋巴细胞为核心的免疫细胞及炎性因子一直是研究的热点，提示它们在银屑病的发生发展中起重要作用[2]。红皮病型银屑病是银屑病的重症亚型，临床表现为全身皮肤呈弥漫性红色或暗红色，炎症浸润明显，表面覆有大量麸皮样鳞屑，给患者身心健康带来严重的负担。甲氨蝶呤(MTX)是治疗重症银屑病的常用药物[3]，但长期应用有一定副作用。复方甘草酸苷具有抗炎、抗过敏和糖皮质激素样作用，在皮肤科多种疾病的治疗中疗效确切[4-6]，且具有护肝作用[7]。那么两者联用是否有协同和互补作用？本研究对复方甘草酸苷联合MTX治疗红皮病型银屑病的疗效进行观察，并探讨其对患者血清IL-17和IL-23水平的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2012年2月至2015年2月在我院皮肤科门诊及住院部治疗的红皮病型银屑病患者80例，其中男性53例，女性27例，年龄36～64岁，既往有银屑病病史2～13年，发展为红皮病型银屑病病程2周～3个月，均符合红皮病型银屑病诊断标准[1]。排除标准：对本研究药物过敏者；3个月内接受过系统糖皮质激素、抗癌药、免疫抑制剂及生物制剂治疗者；妊娠或哺乳期妇女；有肝肾功能障碍者；有严重未控制的高血压、糖尿病者。按入院时间顺序，以2012年2月至2013年8月收治的患者为对照组，以2013年9月至2015年2月收治的患者为观察组，每组各40例。两组患者在性别、年龄、病程、病情严重程度方面比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性，见表1。所有患者均签署知情同意书。

表1 两组患者治疗前临床资料比较[例(%)，±s]

表1 两组患者治疗前临床资料比较[例(%)，±s]

组别 例数 性别 年龄(岁)病程(年)银屑病PASI评分女对照组观察组t/χ2值P值40 40男26(65.00) 27(67.50) 14(35.00) 13(32.50) 0.05 0.81 38.48±13.25 36.53±14.87 0.62 0.54 8.45±4.21 7.78±5.06 0.64 0.52 31.95±5.75 30.06±6.15 1.42 0.16

1.2 治疗方法 对照组患者口服甲氨蝶呤片(上海信宜药厂生产，规格：2.5 mg/片)，按每周3次剂量方案，每12 h 1次，每次2.5～5 mg，连续3次口服。观察组患者在口服甲氨蝶呤的同时口服复方甘草酸苷片(日本米诺发源制药株式会社生产，商品名：美能片，规格：20 mg/片)，每次3片，3次/d。两组患者的皮肤干燥、脱屑者均给予凡士林外用。停药指标：患者出现严重肝肾功能损害、血液系统受累、严重的胃肠道反应等不能耐受。

1.3 观察指标与检测方法 观察两组患者口服药物治疗过程中的不良反应；定期复查血常规、肝肾功能；测定治疗前后血清中IL-17和IL-23水平。检测方法：空腹抽取静脉血5 mL，离心，分离血清，保存在-20℃冰箱备用。血清IL-17和IL-23水平检测采用ELISA法，具体操作方法按照试剂盒说明书进行。

1.4 疗效判定标准 痊愈：红斑和鳞屑皮损消退范围大于90%；显效：红斑、鳞屑皮损消退范围60%～90%；好转：红斑、鳞屑皮损消退范围30%～60%；无效：红斑、鳞屑皮损消退＜30%。总有效率=(痊愈例数+显效例数)/总例数×100%。

1.5 统计学方法 应用SPSS16.0统计软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差(±s)表示，组间比较采用t检验，计数资料比较用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者治疗后的疗效比较 连续治疗8周后，观察组有效率为82.5%，明显高于对照组的65.0%，差异具有统计学意义(χ2=9.63，P＜0.05)，见表2。

表2 两组患者治疗后的疗效比较(例)

2.2 两组患者治疗前后的血清IL-17和IL-23水平比较 经8周治疗后，两组患者的血清IL-17和IL-23水平与治疗前相比均明显降低，差异均有统计学意义(P＜0.05)；观察组治疗后患者的血清IL-17和IL-23水平与对照组治疗后相比也明显降低，差异有统计学意义(P＜0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后的血清IL-17和IL-23水平比较(ng/L，±s)

表3 两组患者治疗前后的血清IL-17和IL-23水平比较(ng/L，±s)

注：与治疗前比较，aP＜0.05。

组别 例数IL-23 IL-17治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组观察组t值P值40 40 1.98±1.21 2.14±1.32 0.56 0.57 1.42±1.15a0.95±0.81a2.11＜0.05 435.6±185.8 458.5±202.9 0.53 0.60 254.7±152.6a184.2±105.4a2.40＜0.05

2.3 两组患者的不良反应比较 观察组不良反应发生率为72.5%，显著低于对照组的100.0%，差异有统计学意义(χ2=30.27，P＜0.05)，见表4。观察组中胃肠道不良反应最多，其次是水肿现象，而对照组患者的不良反应主要以皮肤黏膜和肝酶升高较多。两组均无因严重不良反应而停药者。

表4 两组患者的不良反应比较(例)

3 讨 论

银屑病是以表皮细胞过度增生及局部炎性细胞浸润为特点的皮肤病，最初认为银屑病是Th1细胞介导的炎症反应[8]，后来的研究表明Th17细胞在银屑病的发病机制中也起重要作用，银屑病患者的皮损及血清中IL-23及与Th17细胞相关的IL-17水平有明显改变[9-10]。IL-17主要由Th17细胞产生，可以促进T细胞的激活和刺激上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞产生多种细胞因子(IL-6、IL-8、GM-CSF、CAM-1等)，导致炎症的产生。IL-17也是T细胞诱导炎症反应的启动因子，促进前炎性因子(TNF、IL-1等)释放，促进中性粒细胞迁移，扩大炎症反应，IL-17还可表达IL-23受体[11]。而L-23是IL-12家族成员，主要由树突状细胞、巨噬细胞、角质细胞等分泌，可促进Th17细胞增殖。

红皮病型银屑病是重症银屑病的一种，表现为剥脱性皮炎，全身皮肤弥漫性红斑，常伴有发热、畏寒、低蛋白血症等全身症状。甲氨蝶呤(MTX)是治疗重症银屑病的系统用药之一[12]，治疗银屑病的作用机制尚未完全清楚。目前认为MTX通过影响表皮细胞和各种免疫细胞起作用，抑制表皮细胞增殖，减少血液中T淋巴细胞及单核细胞数量[13]。MTX可通过抑制二氢叶酸还原酶，抑制角质形成细胞DNA合成，起抗增生作用。在体外实验中，MTX还可以通过诱导免疫细胞凋亡及抑制免疫细胞激活起抗炎效应[14]。除了MTX，临床中用于红皮病型银屑病系统治疗的药物还有维A酸类药物、雷公藤片、环孢素A、生物制剂TNF-α抗体等，从经济角度考虑，MTX是首选。在治疗效果方面，MTX也不逊色。在王双等[15]的研究中，环孢素与MTX治疗重症银屑病的临床疗效、不良反应差异无统计学意义，虽然孢素治疗重症银屑病起效较MTX快，但复发快，复发率高。生物制剂治疗银屑病起效快，但治疗费用较贵，且近年来有不少关于因其他疾病应用TNF-α抗体而发生银屑病样皮损的报道[16]，因此安全性仍有待进一步观察。

复方甘草酸苷是从中药甘草中提取，含有甘草酸苷、甘氨酸、蛋氨酸等，甘草酸苷是主要作用成分。甘草酸苷在体内的代谢产物β-甘草酸在化学结构上与肾上腺糖皮质激素相似，对肝脏类固醇激素代谢具有较强亲和力，抑制可的松和醛固酮在体内灭活，减缓类固醇的代谢，发挥类糖皮质激素样作用，同时无糖皮质激素的副作用，发挥抗炎、抗过敏作用及免疫调节作用[17]，在皮肤科多种疾病中广泛应用。体内实验过敏性紫癜的研究中，复方甘草酸苷上调外周血中具有免疫抑制作用的Treg细胞，下调促进炎症作用的Thl7细胞、血浆炎症因子IL-17、IFN-γ、TNF-α、IL-10的水平[18]。同时，复方甘草酸苷酸苷可促进肝细胞增殖和胆红素代谢，保护肝细胞膜，起护肝降酶的作用[7]。复方甘草酸苷与MTX联用，可减低MTX对肝脏的毒副作用。

本研究结果显示，应用复方甘草酸苷联合MTX治疗红皮病型银屑病，与单用MTX治疗比较，疗效显著提高。治疗后两组患者血清IL-17和IL-23水平较治疗前均显著降低，可能与MTX抑制Th17细胞、树突状细胞，减少炎症因子产生有关。观察组与对照组比较，在降低血清IL-17和IL-23水平程度上有显著性差异，提示复方甘草酸苷对银屑病的治疗作用可能是通过调节T细胞分泌细胞因子，减少炎性因子产生而起作用，与MTX具有协同作用；两者联用疗效提高，药物不良反应率显著下降。本研究中未见严重不良反应发生，可能与用药时间短、观察例数不多有关。

综上所述，复方甘草酸苷联合甲氨蝶呤治疗红皮病型银屑病疗效好，两者具有协同作用，可减少药物不良反应，减少血清中炎症因子IL-17及IL-23的水平。

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Efficacy of compound glycyrrhizin combined with methotrexate in the treatment of erythroderma psoriaticumand influence on serum IL-17 and IL-23.

ZHANG Li1,CHEN Qi-hong1,LI Xia2,DING Xiao-zhen1.Department of Dermatology1,Department of Clinical Laboratory2,Jingzhou Central Hospital,Jingzhou 434020,Hubei,CHINA

Objective To observe the clinical effect of compound glycyrrhizin combined with methotrexate (MTX)in treating erythroderma psoriaticum and the influence on serum interleukin-17(IL-17)and interleukin-23 (IL-23)levels.Methods Eighty patients of erythroderma psoriaticum in our hospital from February 2012 to February 2015 were randomly divided into treatment group(Sep.2013 to Feb.2015)and control group(Feb.2012 to Aug.2013) according to admission time,with 40 patients in each group.The control group was treated with MTX,while the treatment group was treated with MTX and compound glycyrrhizin.The curative effect of the two groups after two months of treatment was compared and the serum IL-17 and IL-23 levels before and after treatment were investigated.The adverse drug reactions were observed after treatment.Results After two months of treatment,the total effective rate was 82.5%(33/40)in treatment group and 65.0%(26/40)in control group,with statistically significant difference(P＜0.05). The serum IL-17 and IL-23 levels had no statistically significant difference between the two groups(P＞0.05).The levels in the two groups after treatment[control group:(1.42±1.15)ng/L,(254.7±152.6)ng/L;treatment group:(0.95±0.81) ng/L,(184.2±105.4)ng/L]were all significantly decreased compared with those before treatment(P＜0.05),and the decrease in the treatment group was more significant(P＜0.05).The incidence of adverse reactions of treatment group [72.5%(29/40)]was significantly lower than that of the control group[100.0%(40/40)],and the difference was statistically significant(P＜0.05).Conclusion Compound glycyrrhizin combined with MTX is effective in treating erythroderma psoriaticum in a synergic manner.It could reduce the adverse reactions and decrease IL-17 and IL-23 levels.

Compound glycyrrhizin;Methotrexate(MTX);Erythroderma psoriaticum;IL-17;IL-23

R758.63

A

1003—6350（2016）17—2775—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.17.008

2016-03-28)

张丽。E-mail：49530704@qq.com