SIgE监测对上市后中药注射剂免疫毒理学评价的意义*

2016-03-12顾敏,谢雁鸣,赵玉斌等

国际检验医学杂志 2016年1期

关键词：中药注射剂

·综述·

顾敏1,2，谢雁鸣1△,赵玉斌2▲,郭新娥2，王志飞1

(1.中国中医科学院中医临床基础研究所，北京 100700;2.石家庄市中医院，河北石家庄 050000)

关键词:SIgE；TIgE；中药注射剂；免疫毒理

上市后中药作为注入性抗原、可溶性抗原，其引起的过敏反应按照修改后的Coombs 和Gell分类属于Ⅰ型超敏反应(变态反应)。Ⅰ型超敏反应是上市后中药免疫毒性监测的重点内容，对Ⅰ 型超敏反应发生机制、主要参与成分的分析提示免疫球蛋白IgE是引发Ⅰ型超敏反应的主要抗体,SIgE检测是中药注射剂致过敏反应特异性诊断最重要的检测方法之一。

1上市后中药免疫毒理学监测背景

上市后中药(中药注射剂)大多由复方组成，其成分十分复杂且有效成分尚不完全清楚，中药注射剂中的动植物蛋白、鞣质等也极易引起变态反应。中药注射剂的药品不良反应(ADR)常涉及多个器官或系统。研究表明，与中药注射剂有关的ADR，其中92%属于变态反应，解决中药注射剂引起的变态反应是中药注射剂研制中的一项重要工作[1]。目前我国在上市后中药注射剂危险性评估方面的工作与国际趋势和实际需要远不相符，有待完善和发展。因此，建立快速、灵敏的免疫毒理学安全评价的检测方法迫在眉睫。

2上市后中药免疫毒理学监测内容

2.1监测内容依据上市后中药作为注入性抗和可溶性抗原，其引起的过敏反应按照修改后的Coombs 和Gell分类属于Ⅰ型超敏反应。Ⅰ型超敏反应是上市后中药免疫毒性监测的重点内容。

对Ⅰ型超敏反应发生机制、主要参与成分的分析提示免疫球蛋白IgE是引发Ⅰ型超敏反应的主要抗体,SIgE检测是中药注射剂致过敏反应特异性诊断最重要的检测方法之一。

2.2变态反应的诊断依据变态反应是指药物及其体内代谢产物作为抗原或半抗原刺激机体而发生的非正常免疫反应。美国国立变态反应和感染性疾病研究所(NIAID)与食物过敏及急性全身过敏反应联盟(FAAN)在第2次专题讨论会上制定急性全身过敏反应的诊断标准。包括皮肤过敏反应、呼吸道过敏反应、消化道过敏反等[2]。应根据这个标准可以准确地对95%的患者作出急性全身过敏反应的诊断。临床上根据变应原进入途径分吸入性、摄入性、注入性、接触性等，上市后中药注射剂作为注入性抗原，相关的ADR主要是速发型。其中发生率最高的是以Ⅰ型变态反应 (临床表现包括荨麻疹、特应性皮炎、支气管哮喘等) 为主的急性变态反应，一般认为与遗传、免疫及对生理、药理介质反应异常有关。也涉及到部分Ⅲ型变态反应(毛细血管变态反应性疾病如过敏性紫癜)[3]。据统计，374例中药注射剂ADR的发生时间，在用药后数秒至60 min之内的有256例，占70%[1]。根据NIAID及 FAAN关于急性全身过敏反应的诊断标准及修改后的Coombs 和Gell分类可以看出，Ⅰ型变态反应应作为上市后中药注射剂免疫毒性监测的重点内容。

2.3变态反应的生物学本质Ⅰ型变态反应是临床最常见的一种超敏反应，由IgE介导，肥大细胞核嗜碱粒细胞等效应细胞以释放生物活性介质的方式参与反应，有明显个体差异和遗传倾向。概而言之，Ⅰ型变态反应的发生是以过量免疫球蛋白E(IgE)抗体产生为特征，也就是由IgE抗体介导的变态反应[4]。

3TIgE、SIgE的监测意义

3.1变态反应中IgE的重要性引起Ⅰ型变态反应的抗原能选择性激活CD4+Th2细胞与B细胞，诱导产生特异性IgE抗体应答的物质。Ⅰ型变态反应的发生分两个阶段。在第一阶段，抗原诱发机体产生IgE并结合到靶细胞上而致敏，在第二阶段即发敏阶段的速发相反应中，通过桥联反应等方式触发细胞脱颗粒释放血管活性物质，可表现为喉头水肿、肺水肿、全身血容量急剧下降，循环衰竭等一系列血管病变，同时引起多器官平滑肌痉挛，严重时出现支气管持续痉挛和窒息。过敏性休克即指特异性过敏原作用于致敏个体引起的严重的、危及生命的全身性速发型超敏反应，一般通过IgE介导的Ⅰ型变态反应机制诱发[5]。中药注射剂的抗原组分十分复杂，分析变态反应发生机制及主要参与成分，结合实验及文献研究分析提示SIgE(特异性IgE)监测对于评估上市后中药注射剂免疫毒理学作用有重要意义。IgE又称反应素或亲细胞抗体，这一生物活性使其成为早期炎症细胞的抗原受体[6]。IgE与相应抗原发生的特异性结合是激活嗜碱性粒细胞、肥大细胞的主要因素之一，由IgE导致的局部嗜酸性粒细胞浸润是过敏反应后炎症的主要病理基础。健康者血清中浓度极低且较稳定。发生超敏反应患者血清IgE波动较大。IgE由呼吸道和消化道黏膜固有层中浆细胞产生，是引发Ⅰ型变态反应的主要抗体[7]。

3.2变态反应中TIgE(总IgE)的意义与局限影响TIgE水平的因素包括年龄、性别、种族、寄生虫感染等；引起TIgE升高的疾病包括变应性疾病、免疫性疾病、感染、肿瘤等。齐名等[8]用ELISA 法检测51例支气管哮喘患者TIgE及SIgE发现，血清TIgE在正常范围上限的患者有可能SIgE阳性，但未发现血清总IgE正常而SIgE阳性者，因此提出血清TIgE检测结果可作为判断哮喘是否过敏因素引起的初筛试验。江峰等[9]对195例过敏性疾病患者进行血清SIgE和TIgE检测,同样提出可先做TIgE筛查,检测结果为阳性者再进行SIgE测定。彭洁雅等[10]认为出现SIgE阳性时TIgE不一定也阳性。

3.3变态反应中SIgE的特点及监测意义研究证实嗜酸性粒细胞的膜上存在IgE的Fc段受体。IgE受体位点被亲细胞的IgE占据的程度与血清IgE的浓度有关。王莲芸等[11]研究发现哮喘患者血清TIgE水平显著高于正常对照组。结果提示对于缓解期患者可检查患者血清中何种变应原SIgE含量升高以求病因诊断。刘中国等[12]的研究也证实检查血清中的sIgE可反映支气管哮喘患者对何种变应原过敏。梁桂珍等[13]采用Mast系统检测1 625例变态反应性疾病患者,结果显示83.6%患者血清中有1种或1种以上的过敏原SIgE呈阳性,其中75%对两种以上过敏原呈阳性反应。决定机体对某种特异性抗原起反应的是特异性抗原对应的特异性IgE,CAP检测系统是一种以固相载体技术为核心的IgE抗体检测技术[14],尤其用于变应原SIgE的检测。SIgE监测具有特异性高、测定范围广、安全性高、不受操作技术和药物治疗影响的优点。血清SIgE测定对于过敏性反应体外诊断确立特异性过敏原以合理应用脱敏等治疗手段有价值,而对治疗的监测和病情准确的判断有待进一步临床观察[15]。SIgE作为一种高亲合力亲细胞抗体,其水平并不与患者临床症状及体征的程度有关,原因可能与微量致敏且致敏作用持久有关,而症状的触发是致敏细胞膜上局部结构改变和可能的相邻受体和细胞相互作用的结果,与IgE的聚集并无直接关系。

3.4SIgE的影响因素和治疗意义研究表明,Ⅰ型变态反应发生与个体遗传过敏体质(特应性体质质)关系甚大[16]。应用中药注射剂发生Ⅰ型变态反应的患者合并既往药物过敏史者远远高于没有过敏史的患者。从某个角度来说,特应性体质是一种潜在的过敏反应状态,其吸入性抗原是哮喘发生和发展的重要触发因素。既然Ⅰ型变态反应的发生是在特应性体质的基础上因变应原的刺激启动气道的高反应性，那么确定变应原可为免疫治疗提供依据和疗效观察指标[17]。免疫治疗可通过促进封闭性抗体IgG4产生，竞争阻断过敏原与效应细胞表面IgE结合，从而避免效应细胞激活和组胺释放。刘国钧等[18]研究发现特异性免疫治疗并不能改变SIgE的含量。刘光辉等[19]研究发现,变应原疫苗脱敏治疗可通过下调血清IL-4水平降低血清SIgE水平。血清SIgE水平的降低使机体对于特异性变应原敏感性降低。李家乐等[20]研究结果表明小青龙汤能降低血清中IgE水平，抑制炎性变态反应，且其抗炎作用具有剂量依赖性。

参考文献

[1]王永炎,杜晓曦,谢雁鸣.中药注射剂临床安全评价指南[M].北京：人民卫生出版社，2013：11-13.

[2]谢雁鸣.中医药临床评价方法研究与实践[M].北京：人民卫生出版社，2014：34.

[3]郗艾芹.588例变态反应疾病患者过敏原体外检测机分析[J].疾病监测与控制杂志，2012，6(3)：174-175.

[4]马春雷,安军,赵军,等.新疆伊犁地区400例哈萨克族变应性皮肤病患者血清过敏原特异性IgE抗体检测与分析[J].皮肤病与性病,2013,35(3):128-129.

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[6]王易.免疫学导论[M].上海：上海中医药大学出版社,2007：29-31.

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[9]江峰,谢美华,罗燕春,等.血清SIgE和TIgE检测对过敏性疾病的诊断价值[J].福建医药杂志.2009,31(2):106-107.

[10]彭洁雅,孙宝清,郑佩燕.ALLERG-O-LIQ系统检测TIgE和sIgE对过敏性疾病的诊断价值[J].实用医学杂志，2013,29(4):633-635.

[11]王莲芸,乔中东,赵嘉惠,等.VCAM-1和ECP在支气管哮喘发病中作用机制的研究[J].中华微生物学和免疫学杂志,2001,21(1)：105-107.