中药注射剂临床安全性集中监测研究设计与实施专家共识

张俊华+任经天++胡镜清++谢雁鸣++宋海波++朱明军+高蕊+王忠+郑文科+李学林+蒋萌+黄宇虹+陆芳+何丽云梁伟雄+杨忠奇+元唯安+胡思源+王保和+翁维良+任德权

[摘要]随着临床应用的增加，中药安全性越来越受到重视，特别是中药注射剂安全性再评价成为药品监管部门要求企业完成的任务。由于既往研究基础薄弱，对中药注射剂安全风险认识不充分，也缺乏科学合理的风险管控方案。临床安全性集中监测（clinical safety centralized monitoring， CSCM）是目前中药上市后安全性再评价研究的重要方法。由于缺乏相应的规范和程序，导致同类研究的质量参差不齐，结果不一。结合既往经验和专家意见，形成CSCM设计与实施专家共识，包括研究设计、实施和总结报告3个阶段及20个技术要点，以期为今后CSCM研究的开展提供技术支持。

[关键词]安全性评价；集中监测；中药注射剂

中药注射剂指药材经提取、纯化后制成的供注入体内的溶液、乳状液及供临用前配制成溶液的粉末或浓溶液的无菌制剂[1]。与传统中药剂型相比，中药注射剂具有生物利用度高、作用迅速等特点，在急症、重症治疗方面发挥着不可替代的作用。

随着中药注射剂在临床使用的快速增长，不良事件/不良反应（ADE/ADR）的报告随之增多，引起了管理部门、医务人员、研究人员及社会各界的广泛关注。自2009年原国家食品药品监督管理局发布《关于做好中药注射剂安全性再评价工作的通知》以及2010年发布了7个相关技术指导原则以来，国内数家大型制药企业开展了一系列中药注射剂安全性再评价工作。

总体上看，中药注射剂安全风险高于中药口服制剂，但低于化药注射剂[2]。然而由于研究基础薄弱，中药注射剂安全性风险可知性差，还缺乏有针对性的风险管控。因此，需要开展上市后安全性再评价研究，辨识中药注射剂相关风险，并为风险管控提供依据，目的是实现临床用药风险最小化。临床安全性集中监测（clinical safety centralized monitoring，CSCM）是指在一定时间和一定范围（一个地区或者数个地区的一家医院或者数家医院）内，以患者或药品为线索，以住院患者和/或门诊患者为目标人群，详细记录ADE/ADR的发生以及药物使用情况，研究ADE/ADR发生规律的一种研究方法[3]。该方法属于前瞻性研究，对于集中挖掘风险信号、判定ADE/ADR与药品及使用等因素的关系具有一定优势，可以计算ADE/ADR发生率，弥补被动报告的不足，是目前开展中药注射剂临床安全性评价的主要研究方法，并于近10年得到广泛应用。

中药注射剂临床安全性集中监测研究属于真实世界研究范畴，对临床诊疗实践不附加干预，是观察性研究的一种类型。其质量和结果的价值与研究方案的科学性、过程质量控制的严谨性和数据管理、分析及报告的规范性密切相关。由于缺乏相应的规范和要求，导致同类研究的质量参差不齐，结果不一，结论受到质疑。基于此，作者参考EMEA药物警戒规范指南[4]、FDA药物警戒规范指南[5]、ICH上市后安全数据管理及药物警戒计划规范[67]等相关文件，结合实践经验，通过行业内专家的反复沟通，在CSCM研究顶层设计、实施过程质量控制和研究总结报告等方面，形成专家共识，为今后CSCM研究的开展提供技术规范。

1研究设计阶段

11明确研究目的

CSCM是一项科学研究，目的不局限于获得ADE/ADR发生率，还以发现新的ADR风险信号、确定危险因素为目标，为制定风险管控计划提供依据，通过修改药品说明书等措施，实现目标产品风险最小化，提高合理安全用药水平。

12组织机构设置

CSCM与临床试验一样是一项系统工程。为实现方案设计的科学性、合理性和可操作性，保障研究质量，CSCM研究准备阶段需要设置合理的组织机构，包括专家指导委员会、执行委员会、不良事件评估专家委员会、项目协调工作组、监查工作组、数据稽查工作组、数据管理工作组、数据核查工作组、数据分析工作组等部门。

建议不良事件评估专家委员会由10名以上的专家组成，包括临床医学、临床药学、药理学和毒理学等專业。一线研究人员应当收集、记录并报告研究中发生的所有不良事件，不良事件与药物之间的关联性应当经过不良事件评估专家委员会评价确定。监查、稽查、数据管理和数据分析等部门应该相互独立，避免利益冲突。

13文献系统评价

在开展CSCM之前，完成待评价产品前期资料的系统性回顾，包括对目标品种的临床安全性文献（ADE/ADR病例报告或病例系列，临床试验等）进行系统评价，如已有相关系统评价发表，应予更新；对国家药品不良反应监测中心反馈的监测数据进行全面总结和分析。根据对前期资料的系统梳理，为方案设计提供基线数据，使监测重点、样本量及过程管理更有针对性，提高方案的科学性和可操作性。

14样本量估算

CSCM样本量应当根据研究目的进行估算，符合统计学要求。建议在前期系统性资料回顾基础上，按照发生率最低的安全性问题为样本量估算依据。目前报道的中药注射剂单个不良反应发生率多位于偶见[01%，1%）和罕见 [001%，01%），建议监测样本量一般不低于3万例。

15抽样原则

由于CSCM为观察性研究，为了减少选择性偏倚，应当采取整群采样，保证监测数据的连续性和完整性。

16监测医院选择

对于监测医院的选择，需要考虑地域、级别、类别、条件和数量等多个因素，应根据不同品种实际应用的范围，选择具有代表性的医院。

161区域代表性我国不同地区的气候条件、生活习惯等存在较大的差异，应考虑这些因素对中药注射剂安全性的影响，选取具有一定数量的代表性医院为监测单位。

162医院级别不同级别医院的病种及病情、临床诊疗水平和规范化程度存在差异，应根据药品实际使用情况选择一定数量的二、三级医院，社区医院或基层医院。

163医院类别西医综合性医院、中医医院、中西医结合医院等在中药注射剂使用合理程度上存在一定的差异，应结合临床使用情况合理选择监测医院。

164医院条件应考虑医院临床相关研究的经验及从事CSCM研究的积极性，对参与研究医院的人员能力、医院信息系统进行考察。

165医院数量根据药品使用量，确定医院数量。医院数量过少则每家中心任务过重，影响研究质量；医院数量过多协调难度大，中心差异大，样本分散，也会影响质量。对于3万例样本，医院数量通常需要30～60家。

17监测周期

考虑到季节变化以及药品存放时间对安全性的影响，通常建议CSCM研究周期不短于1年。

18数据采集表及内容

纸质或电子信息采集表的设计要兼顾操作性和信息全面性。病例采集表做到简洁实用，避免繁杂。优化采集，减少无价值信息采集。对于是否采集病人或发生ADE/ADR患者的血样，可根据具体研究目的确定。

2研究实施阶段

21伦理审查要求

CSCM属于观察性研究，按照研究对象分类属于涉及人的生物医学研究。需要同时考虑患者权益保护和研究实施的可操作性。CSCM研究方案需经伦理委员会审批，着重审查隐私保护。如果方案不增加患者负担、不损害患者利益，建议豁免患者签署知情同意书。牵头单位组织医学伦理委员会对方案进行审查，报其他参加医院备案或快速审查。

22研究方案注册

鼓励进行CSCM研究方案的注册，提高研究过程的透明度，提高研究结果的认可度，减少报告和发表偏倚。目前已经有中药注射剂安全性集中监测研究专门的注册平台：http：//adrticecomcn。

23研究人员培训

所有参与CSCM的人员，包括医师、药师、护士、监查员、稽查员、数据管理、数据核查和数据分析人员等，均需要进行培训，通过考核并获得相应资格后方可参加研究。

24数据采集模式

医师、护士、药师、CRA、企业等不同主体采集的数据存在差异。基于科學性和可行性，数据采集建议以临床药师与护士相结合为主，临床用药操作部分信息由护士收集，用药信息和患者的临床信息由临床药师收集。临床医生以日常诊疗为主，参与不良事件的分析评价，临床药师负责确定不良反应名称，必要时可咨询临床医生。

25数据采集原则

数据采集应当遵循真实、准确、及时、完整的原则，保证数据的可溯源性。特别要强调的是，CSCM是前瞻性主动性收集安全性信息，不能从既往病案中回顾性收集事件，也不能根据合并用药情况推测ADE/ADR。

26不良事件记录

对于患者在用药期间出现的所有不良事件，不论是否与药物有关，都应当详细记录。对发生不良事件的病例，需要保证数据可溯源。

27不良事件判定

不良事件判定建议采用三级判定流程。临床药师做出第一级判定，不明确的情况下可请临床医生协助提供必要信息；医院课题组做第二级判定；不良事件判定专家委员会执行第三级判定，解决有疑义的事件。

28监查与稽查

建立医院、分中心、第三方监查和稽查四级质控体系。独立的第三方监查和稽查是保证研究质量的重要手段。监查组和稽查组都应制定工作计划，保证研究质量。原则上药品生产企业不能作为监查主体。监查和稽查的频次不少于1次/月。

29数据管理

CSCM研究样本量大，建议采用项目管理和数据管理信息化系统，保证采集、提交、核查和修订的准确性和及时性，提高数据管理的效率和质量。采用标准化术语规范合并用药、ADE/ADR等信息，建议参照ICH国际医学用语词典（MedDRA）和WHO不良反应术语集（WHOART）等术语字典。

3研究总结阶段

31统计分析

按照统计分析计划书，合理处理异常值、缺失值，并选择合理的统计分析方法。对于不良事件，通常需要区分不良事件、严重不良事件，不良反应、严重不良反应，分别计算每个事件的发生率。分析不良事件与研究药物的关系、临床使用的关系、基础疾病和疾病进展的关系、合并用药的关系、患者的个体差异等。不良反应需要区分常见、少见、罕见、极罕见不良反应。

32结果报告与发表

总结报告应规范，全面，真实。应当分别报告中药注射剂不良事件与不良反应的数量、临床表现、类型与发生率，结合临床使用情况提出针对危险因素的风险管控建议。鼓励参加相关规范在学术期刊上发表研究结果。鼓励将研究总结报告提交给药品监督管理部门，建议药品生产企业参考研究结果修改药品说明书。

33研究质量评估

研究总结报告或者发表论文应当分析研究存在的不足，分析可能影响研究结果证据强度的因素。比较研究结果与文献研究、监测数据的异同，ADE/ADR发生率过高或者过低均提示可能存在异常情况，需要认真核查，分析可能产生的原因。

4讨论

安全、有效是药品的基本属性，中药也不例外。开展临床安全性集中监测研究是了解中药注射剂临床安全性概况，促进临床合理用药，促进中药产业健康发展的重要保障。临床安全性集中监测是一种药品上市后安全性评价的研究方法，是发现安全性风险信号、分析产品安全风险、有针对性采取风险管控措施的重要途径。

药物的最大风险就是不知道其风险所在。文献报道显示，中药注射剂不良反应总体发生率大致在02%～6%[812]，而抗生素的不良反应发生率高达127%[13]。研究报告的中药注射剂ADE/ADR发生率并非越低越好，而是风险可知可控。ADE/ADR不良事件发生率过高或过低，提示研究潜在质量问题，需要进一步研究。

目前，中药注射剂率先开展安全性再评价工作，随着认识的深入，其他中成药剂型安全性再评价工作也应得到重视。科学的研究方案、严谨的实施规范是保障CSCM质量的关键。本共识不仅适用于中药注射剂，也适用于安全性风险较高的药品、医疗器械等医疗产品的临床安全性评价。随着认识和实践的深入，本共识的内容也将进一步修订完善。

[参考文献]

[1]中国药典. 一部[S]. 2015.

[2]国家食品药品监督管理总局. 国家药品不良反应监测年度报告（2014年）[EB/OL]. （201507） [20161229]. http：//wwwsdagovcn/WS01/CL0078/124407. html.