失眠的药物治疗

2016-03-10翟艳

淮海医药 2016年1期

失眠的药物治疗

翟艳

[关键词]入睡和睡眠障碍；药物治疗

睡眠是一个重要的生理过程，它对保持健康和觉醒的状态起着积极的作用，因此健康的身体必然离不开健康的睡眠。WHO的研究指出，睡眠障碍是当今世界上一个应该得到重视和解决的公共卫生现状问题，有睡眠障碍的人占全球人口约27%。失眠是最为常见的睡眠病症。失眠是指入睡或维持睡眠困难，失眠者入睡困难指就寝后30 min不能入睡，总的睡眠不足6 h；维持睡眠困难是指晚上醒来2次或2次以上，睡眠质量差，做恶梦，醒来累，健忘，工作和学习效率下降等。失眠的治疗最主要的了解并解除导致失眠的各种因素，对患者进行综合性的治疗，包括心理辅导、行为疗法以及药物治疗。本文按照药物发展的顺序对治疗失眠的各类药物进行综述如下。

1水合氯醛

水合氯醛在体内吸收的部位在直肠和上消化道，在体内还原为三氯乙醇，具有更强的中枢抑制作用，再与肝内葡萄糖醛酸结合而失活。作用维持4～8 h。过量使用可引起昏迷，缩短心肌不应期，心肌收缩力减弱，延脑的呼吸中枢及血管运动中枢的抑制，最终可导致死亡。适用于老年失眠，临床治疗顽固性失眠或其他药物无效的失眠。但该药对胃黏膜存在刺激作用，口服前先稀释，饭后服用[1]。长期使用损害肝脏和肾脏，并能产生耐受性、成瘾性和依赖性，与许多药物可发生相互作用。

2巴比妥类

巴比妥类是最早应用于临床的第一代催眠药物，按作用时间长短分类：长效类药的典型代表苯巴比妥(成人T1/250～144 h、小儿T1/240～70 h)；中效类药的典型代表异戊巴比妥(成人T1/214～40 h)；短效类药的典型代表司可巴比妥(成人T1/220～28 h)；超短效类典型代表硫喷妥钠。巴比妥类是一个强效的肝药酶诱导剂，可使多种药物的药理作用减弱[2]。此类药物不良反应多，有成瘾性、耐药性及撤药反应等，同时此类药安全治疗范围小，大剂量可导致患者昏迷甚至死亡。所以现在这些药物不能被用作催眠，速可眠(司可巴比妥)也在2000年国家基本药物目录里被淘汰[3]。

3苯二氮卓类

苯二氮卓类的药物品种很多，按照其作用时间持续的长短，分为长效、中效、短效三类。

3．1长效苯二氮卓类药物此类药物的半衰期长达20～50 h，起效慢，维持时间长，可有蓄积作用、宿醉效应，对呼吸有抑制作用。可用于易醒或早醒的患者，不应长期使用。该类药物有地西泮( 安定)，氟西泮，硝西泮、氯硝西泮等。

3．2中效苯二氮卓类药物此类药物的半衰期多在10～20h，主要用于入睡困难的患者。常用的药物有羟基安定、氯羟安定、舒乐安定、阿普唑仑(佳乐定)、氯氮卓(利眠宁)、劳拉西泮等。FDA提醒舒乐安定(右旋佐匹克隆)会影响第二天驾驶或是其他需要注意力集中的活动,所以提出首次使用舒乐安定的患者，睡前剂量最多为1 mg。

3．3短效苯二氮卓类药物此类药物的半衰期较短，小于10 h，起效快，维持时间短，因此主要用于入睡困难者。常用的药物有三唑仑、奥沙西泮，甲磺酸氯普唑仑、咪达唑仑等。

20世纪70年代以来，苯二氮卓类药物成为了全球使用量最多的药物之一[4]。患者使用后感觉症状改善明显，抗焦虑、镇静催眠作用较强[5]。但是此类药物是使使用者的浅睡眠延长，深睡眠缩短，不同与生理睡眠，睡眠质量并未真正提高。长期应用可产生耐药性、成瘾性、依赖性和停药反应等，临床上对苯二氮卓类药物作为催眠药已逐步限制，不能长期单一用药，一般一种药物使用时间不宜超过4周，如停药后仍然失眠，应当更换另一种催眠药，失眠好转后，逐渐停药。国外很多国家以不作为治疗失眠的首选药物使用，孕妇及哺乳期妇女禁用[6]。氟马西尼对苯二氮卓类药物中毒有促醒作用，可用与此类药中毒的抢救[7]。

4非苯二氮卓类药物

近年来，一类能够选择性地作用于苯二氮卓受体，且化学结构与苯二氮卓类药物完全不同的非苯二氮卓类药物用于临床，称为第三代催眠药。这类药物的特点是产生正常的生理性睡眠，选择性高，入睡快、增加深睡眠，睡眠时间延长，不易产生依赖性、耐药性和醒后无宿醉感等[8]。目前临床上应用的药物主要有唑吡坦、扎来普隆、佐匹克隆、格鲁米特。此类药物与苯二氮卓类药物相比最大优点在于无反跳现象、记忆损害比较小,缺点为仍然存在成瘾性及耐药性[9]。

4．1唑吡坦唑吡坦(Zolpidem)又名佐匹坦，属于咪唑吡啶类催眠药，用于短期失眠患者。研究表明，每天晚上服用唑吡坦连续5周，有效性好，没有耐受现象。与安慰剂对照，唑吡坦10 mg间断服用12周，患者总睡眠时间延长，难入睡、易觉醒的症状明显改善，睡眠质量得到提高，停药后没有反跳现象[10]。此药安全性相对较高，有研究指出唑吡坦对于急性脑卒中后的失眠有显著地改善作用，日常活动能力也有提高[11]。

本品口服后经消化道吸收迅速而完全，饱餐可减少吸收，在肝脏代谢分解为无活性的产物，大部分经胆汁从粪便中排出体外，治疗剂量不产生蓄积和残留。不良反应有与个体差异有关，服药期间出现多梦、白天嗜睡、胃肠道反应可继续用药;出现胃痉挛、激惹、神经症需要停药48 h随访。有自杀意识和酗酒的患者禁用此药。

4．2佐匹克隆佐匹克隆(Zopiclone)又名忆梦返，属于环吡咯酮类化合物，药理作用与苯二氮卓类药物相似，可缩短入睡时间，延长睡眠时间，减少觉醒次数，对正常睡眠无影响，次日无宿醉反应，不影响记忆力。口服吸收快，达峰时间1.5~2 h，半衰期为5～6 h，主要在肝脏代谢，肾脏排泄，少量经粪便排出，连续多次给药无积蓄作用。对老年性失眠和更年期妇女失眠均有一定效果[12-13]。老年人、体弱者、肝功能和肾功能不全的患者应减半(3.75 mg)，药物依赖性和成瘾性小于地西泮，但也不应长期使用，一般小于4周，可间断使用。突然停药可产生反跳现象，不良反应主要有口苦、恶心、胃痛、嗜睡、头痛、噩梦、焦虑等，肌无力患者忌用。临睡前服，成人口服常用量7．5 mg[14]。故目前佐匹克隆成为了推荐的抗失眠一线药物[15]。也有文献报道，佐匹克隆在老年高血压伴有失眠的患者应用，既可以改善睡眠又可以辅助降压[16]。

4．3扎来普隆扎莱普隆(Zaleplon)化学名称为3-[3-氰基吡唑(1,5-a)并嘧啶-7]-N-乙基乙酰苯胺，属于环吡酮类短效催眠药。明显改善睡眠质量，次日无宿醉现象和反跳性失眠，极少产生耐受性和依赖性，非常适用于境遇性失眠。口服后有显著的首过效应，在肝脏代谢，由肾脏排出。扎来普隆与佐匹克隆对比，治疗失眠症的安全性及有效性的Mate分析指出，前者的不良反应发生率较后者低[17]。扎来普隆，不良反应与剂量相关，厌食，恶心，头痛，头晕，疲劳等，大剂量的单次40 mg给药，导致记忆和语言的能力明显下降；单次20 mg给药可使记忆和语言的能力略微下降[18]。

5镇静性抗抑郁药

失眠是抑郁症发病早期最常见的症状，也是最迫切需要解决的问题。镇静性抗抑郁药的代表药有三环类抗抑郁药、曲唑酮、米氮平等。

三环类抗抑郁药治疗失眠伴抑郁症和躯体形式障碍相关的失眠有镇静和催眠作用，且效果好。代表药物有阿米替林、盐酸丙咪嗪、盐酸氯米帕明、盐酸多塞平等。此类药物的不良反应主要来自抗胆碱作用，如恶心、震颤、心动过速、口干、尿潴留、视力模糊、体位性低血压、眼压升高，最严重的是心脏毒性，因此严重心脏病、高血压、青光眼、尿储留的患者禁用。

曲唑酮是一种杂环类的抗抑郁药，具有良好的抗焦虑和抗抑郁作用，且具有明显的镇静催眠作用。曲唑酮能使抑郁症伴失眠的患者入睡时间缩短，夜间觉醒明显减少，总睡眠时间延长，睡眠效率得到改善，且不改变生理睡眠结构。曲唑酮与苯二氮卓类药物相比，曲唑酮几乎没有依赖性，可用于药物依赖着或药物戒断的情感障碍、情绪障碍伴发的失眠，使其不再依赖催眠药[19]。曲唑酮的副反应包括直立性低血压和视力模糊，两者均可致人、尤是老年患者跌倒，另外还有恶心、口干、嗜睡和头痛等。

米氮平可使快动眼睡眠潜伏期延长，深睡眠得质量改善明显，帮助恢复正常的睡眠结构，对抑郁症引起的失眠和躯体形式障碍的失眠均有较好的镇静催眠作用，是较满意的镇静性抗抑郁药。该药物不良反应食欲和体重增加、头晕、肌痉挛等。

6其他催眠药

6.1抗组胺药抗组胺药主要是具有明显中枢抑制作用的第一代抗组胺药如氯苯那敏、苯海拉明、异丙嗪等，对由于过敏性疾病引起的失眠有一定的效果，几天后就会发生耐受。有心血管疾病的患者在服用心血管药物的同时，如果应用抗组胺药，可导致患者尿潴留、排尿不畅或者认知损害等，应避免联合使用[20]。

6.2褪黑素褪黑素是一种是由松果体分泌的神经内分泌激素，与昼夜节律系统有密切的联系，通过特异性褪黑素受体介导下调节睡眠觉醒周期。主要用于睡眠节律障碍，包括时差反常、睡眠位相滞后障碍、的睡眠障碍、脑损伤者的睡眠障碍。褪黑素受体激动剂类药物主要通过激动褪黑素1、褪黑素2受体发挥镇静催眠作用。目前，褪黑素受体激动剂主要包括阿戈美拉汀(agomelatine)、雷美替胺(ramelteon)等。有研究指出褪黑素与维生素B6、谷维素合用，可以改善催眠效果、诱发催眠作用。

6.2中医中药近年来社会的高度发展，社会人承受着来自各个方面的压力，随着失眠这一病症发患者数不断递增，发病年龄也不断年轻化，中医药治疗失眠的药物、手段的报道很多。圣约翰草提取物能改善失眠及焦虑，在欧洲及美国，此药作为非处方药(OTC)得到应用很广泛[21]。中医认为治疗失眠时应将五行学说与五脏联系起来，五脏合一，治病传变，治未病[22]。通常采用疏肝解郁、滋阴降火、行气安神、养心宁神的方剂，再配合心理疏导，使其心情舒畅，自然方可自寐[23]。有文献指出，中成药解郁安神胶囊肝郁气滞等所致的失眠、焦虑等[24]。另外，如安神补脑液、安神胶囊、九味神安胶囊、酸枣仁(精制)胶囊、天王补心丹、人参归脾丸等中成药也可在医师指导下应用。从目前资料来看，中药或中成药治疗失眠具有疗效快、操作方便、实用、副作用小等优点。

中医理疗在治疗失眠时也有显著疗效。刘素梅对58例收治的失眠患者进行随机分组对照试验，效果显示中医针刺配合走罐的方法治疗失眠不仅见效快，不良反应小，有效性明显高于单用失眠药物治疗的对照组[25]。冯运会等对50例老年失眠患者应用中药穴位敷贴治疗，结果显示，治疗3个疗程后，可缩短患者入睡时间，延长深睡眠时间，睡眠质量得到提高[26]。也有学者指出，药足浴熏洗在对脑卒中伴睡眠障碍患者中应用取得了很好的疗效[27]。运用中医药治疗失眠具有非常广阔的前景，值得推广和发展[28]。

综上所述，临床上理想的镇静催眠药物应具备使用方便；快速诱导睡眠；对生理性的睡眠结构无影响；消除快、无次日残留作用；不影响记忆功能；无呼吸抑制作用；药物相互作用少：长期应用无依赖或戒断症状[29]。不得不承认的是理想的镇静催眠药现在还只是我们不断努力的方向，近些年来越来越多的新型镇静催眠药不断接近理想镇静催眠药物的标准。在药物治疗的同时，更应遵循躯体、心理、社会的综合治疗模型，增强患者战胜失眠的信心，在药物的协同下，使患者更快、更好地解除失眠带来的各种痛苦。中医理疗和中药治疗也是失眠治疗的突破口，随着我国中医中药不断的发展和尝试，会使众多患者早日摆脱失眠的困扰。

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