人尿激肽原酶对急性脑梗死患者侧枝循环的影响及其临床评估



人尿激肽原酶对急性脑梗死患者侧枝循环的影响及其临床评估

郭君君1，苗阳2，王璐1，刘洪雨1，王立波1，包晓群1，莽靖1*，王欣3*，徐忠信1

(1.吉林大学中日联谊医院 神经内科，吉林 长春130033；2.通化市中心医院 神经内科，吉林 通化134000；

3.吉林大学第二医院 检验科，吉林 长春130041)

颅内侧支循环的建立和开放状态与急性脑梗死所致脑缺血损伤的程度以及患者的预后密切相关[1，2]。近年来已有基础及临床研究探讨了人尿激肽原酶(HUK)在促进脑组织血运重建过程中相关侧枝循环机制，为其临床应用提供了部分参考依据[3]。但目前HUK与颅内侧枝循环建立的相关性研究数量与模式尚未能达到提供循证医学证据程度，其临床评估方法尚需进一步探讨。本研究通过单中心前瞻性临床试验，观察急性脑梗死患者在应用HUK治疗前后NIHSS评分及TCD血流动力学指标变化，进一步探讨HUK对急性脑梗死患者神经功能及颅内血流动力学的影响，探讨可能相关的侧枝循环开放机制及临床检测手段。

1对象与方法

1.1病例来源纳入病例均来源于2013年1月至2015年1月吉林大学中日联谊医院神经内一科住院急性颈内动脉系统脑梗死患者。

1.2纳入标准(1)年龄在18-80周岁之间；(2)参照第四届全国脑血管病学术会议的脑梗死诊断标准[4]；(3)OCSP分型为前循环或部分前循环脑梗死；(4)发病在48 h内，4分≤NIHSS评分≤20分。

1.3排除标准(1)存在严重系统性疾病以及精神障碍；(2)既往2次以上脑卒中且遗留有严重的神经功能障碍者；(3)脑出血及其他出血性疾病的急性期；(4)血压低于100/70 mmHg或近3天内应用ACEI类降压药的患者；(4)TCD检查无法探及颅内血管的患者；(5)妊娠或哺乳期患者。

1.4试验分组根据干预手段不同将全部入组患者随机分为HUK组及对照组，共纳入92例，其中HUK组48例，对照组44例，两组性别、年龄、血压、血糖、血脂等基线水平指标比较无统计学差异(P>0.05)。

1.5干预HUK组每日给予人尿激肽原酶0.15PNA(加入100 ml 0.9%氯化钠注射液中，静脉滴注时间不少于50 min)，对照组每日给予疏血通注射液6 ml(加入250 ml 0.9%氯化钠注射液中)。两组干预时间均为14天，同时给予抗血小板聚集、调整血压、血脂、血糖等常规对症及二级预防干预。

1.6检测方法两组患者分别在治疗前、用药后7天及14天3个时间点进行检测评估。应用NIHSS评分以评价其临床神经功能缺损程度，应用TCD检查评估颅内侧枝循环建立及开放状态。检测指标为大脑前动脉、大脑中动脉及大脑后动脉的平均血流速度(Vm)。

1.7统计学方法应用Microsoft Office Excel 2007收集整理数据，应用SPSS13.0行统计学分析，计量资料的均数间比较采用t检验，P<0.05为有统计学意义。

2结果

表1　干预不同时间点HUK组与对照组NIHSS评分比较

a:与对照组比较P>0.05，b:与对照组比较P<0.05，c：与对照组比较P<0.05;d:与治疗前比较，P<0.05;e:与治疗7天比较，P<0.05;f:与治疗前比较，P<0.05;g:与治疗7天比较，P<0.05.

表2　干预不同时间点ACA、PCA平均血流速度(Vm)比较(单位：cm/s)

a：与患侧比较，P>0.05；b：与患侧比较，P>0.05；c：与对照组比较，P>0.05；d：与对照组比较，P>0.05；e:与治疗前比较，P<0.05；f:与治疗前比较，P<0.05；g:与对照组治疗7天比较，P<0.05；h：与治疗前比较，P<0.05；i：与治疗7天比较，P<0.05；j:与治疗7天比较，P<0.05;jk:与治疗前比较，P<0.05;l:与对照组治疗7天比较，P<0.05;m:与治疗7天比较，P<0.05;n:与治疗7天比较，P<0.05;o:与对照组治疗14天比较，P<0.05;p:与对照组治疗14天地比较，P<0.05。

表3　干预不同时间点MCA平均血流速度

a：与患侧比较，P>0.05；b：与对照组比较，P>0.05；c：与对照组治疗7天比较，P<0.05；d：与治疗7天相比，P<0.05；e：与对照组治疗14天比较，P<0.05;f;与治疗前比较，P<0.05;g:与治疗前比较，P<0.05;h;与治疗7天比较，P<0.05。

3讨论

缺血性脑卒中的主要病理及病理生理过程是局部脑组织的血液灌注突然中断导致脑细胞急性缺血坏死。在超早期及时有效的溶栓治疗可减轻神经功能缺损症状、改善疾病预后，但由于适应症、医疗条件的限制，在时间窗内的血管再通治疗受到一定的限制[5]。因此，对于无法在时间窗内有效开通闭塞血管或溶栓治疗无效患者的后续序贯治疗一直是国内外研究的热点问题之一。近年来，基于溶栓时间窗之后脑血流重建相关药物及其作用机制研究已经取得了一定进展，其中一些研究证实了颅内侧枝循环的开放状态与脑血流重建密切相关[6]。在相关药物开发研究中，有动物实验研究证实了HUK可明显改善缺血半暗带的血液灌注，逆转缺血半暗带区脑细胞缺血坏死，进而减轻脑缺血面积，改善神经功能缺损症状[7]。目前也有一定数量临床研究表明人尿激肽原酶可在急性期改善脑梗死患者神经缺损症状，其机制可能与其促进侧枝循环开放有关[8]。但目前HUK与颅内侧枝循环建立的相关性研究数量尚较少，且多为回顾性研究，尚未能达到提供循证医学证据的程度，且其相应的侧枝循环临床评估方法尚需进一步探讨。

本研究通过单中心前瞻性临床试验，观察急性脑梗死患者在应用HUK治疗前后NIHSS评分，探讨HUK对急性脑梗死患者神经功能的影响。结果显示，与治疗前比较，实验组和对照组在用药后7天及14天的NIHSS评分均明显降低；与对照组比较，实验组可明显改善神经功能缺损症状，临床治疗有效率高于对照组。一方面，本研究结果进一步证实了人尿激肽原酶对非溶栓时间窗内急性前循环脑梗死治疗的有效性，与国内外相关研究相一致；另一方面，作为单中心的一项前瞻临床试验，本研究也为人尿激肽原酶在急性脑梗死治疗中应用的循证依据积累了基础数据。

为进一步探讨人尿激肽原酶参与急性脑组织缺血后血液循环重建的可能机制，本研究采用TCD方法对干预不同时间点双侧MCA、ACA及PCA等目标血管的血流速度进行了检测。结果显示：在各组基线血流速度无显著差异的前提下，在治疗第7天及14天，HUK组患侧ACA、PCA、MCA血流速度较明显增快；在治疗第7天及14天，与对照组比较，HUK组ACA、PCA、MCA血流速度明显增快。本研究结果一方面提示了颅内侧枝循环开放和(或)重建是急性脑梗死后维持病灶血流重建的重要代偿机制；另一方面也间接证实了HUK在促进颅内侧枝循环开放和(或)重建中的作用。本部分研究结论与国内多数研究相一致，但在检测手段方面本研究简化了目前对侧枝循环的评估方法，其更具有临床应用意义。

目前临床上评价侧枝循环的建立常用DSA、MRA、CTA及TCD，其中DSA是公认检查脑血管疾病的“金标准”，但由于其为有创性检查，限制了DSA技术在临床上的应用[9]。而由于费用高、造影剂过敏、不能反映靶血管血流速度和血流量等原因，限制了MRA及CTA的临床应用。相比之下，TCD作为一项简便、无创的检查手段广泛应用于临床，其通过检测颅内血管血流速度变化，可评估脑血管侧支循环建立情况，具有较高的特异性和敏感性[10]。本研究中，在治疗前、用药第7天、用药第14天分别应用TCD检测了入组患者的双侧MCA、ACA及PCA平均血流速度，结果显示治疗第7天及第14天同用药前比较，HUK组ACA、MCA、PCA血流速度均明显增快(P<0.05)。本研究结果一方面证实了HUK在促进颅内侧枝循环开放和(或)重建中的作用；另一方面，由于入组病例相对较少及缺少一定的金标准对照，未形成评价模型，尚处于对简化目前侧枝循环评估方法的尝试性探索阶段。

综上，本研究结果证实了人尿激肽原酶可改善急性脑梗死患者的神经功能缺损，其机制可能与其促进多级侧枝循环开放有关，TCD可作为一种简单且较为准确的颅内侧枝循环评估手段。

参考文献：

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[2]Lau AY,Wong EH,Wong A,et al.Significance of good collateral compensation in symptomatic intracranial atherosclerosis[J].Cerebrovasc Dis,2012,33(6):517.

[3]Chiquete E,Ruiz-Sandoval JL,Murillo-Bonilla LM,et al.Serum uric acid and outcome after acute ischemic stroke:PREMIER study[J].Cerebrovasc Dis,2013,35(2):168.

[4]王新德等.脑血管疾病分类(1995)[J].中华神经科杂志,1996,39(6):376.

[5]Röther J,Schellinger PD,Gass A,et al.Effect of intravenous thrombolysis on MRI parameters and functional outcome in acute stroke <6hours[J].Stroke,2002,33(10):2438.

[6]Liebeskind DS,Cotsonis GA,Saver JL,et al.Collaterals dramatically alter stroke risk in intracranial atherosclerosis[J].Ann Neurol,2011,69(6):963.

[7]Bang OY,Saver JL,Kim SJ,et al.Collateral flow predicts response to endovascular therapy for acute ischemic stroke[J].Stroke,2011,42(3):693.

[8]Xia CF,Yin H,Yao YY,et al.Kallikrein protects against ischemic stroke by inhibiting apoptosis and inflammation and promoting angiogenesis and neurogenesis[J].Hum Gene Ther,2006,17(2):206.

[9]Chng SM,Petersen ET,Zimine I,et al.Territorial arterial spin labeling in the assessment of collateral circulation:comparison with digital subtraction angiography[J].Stroke,2008,39(12):3248.

[10]Vernieri F,Tibuzzi F,Pasqualetti P,et al.Transcranial Doppler and near-infrared spectroscopy can evaluate the hemodynamic effect of carotid artery occlusion[J].Stroke,2004,35(1):64.

(收稿日期：2015-08-16)

作者简介：郭君君(1990-)，女，硕士研究生，主要从事临床神经病学。

文章编号：1007-4287(2016)02-0201-03

*通讯作者

基金项目：吉林省科技发展计划项目(20130206045SF)