1例胃癌患者难治性呕吐治疗方案分析

高进贤　王诚磊　葛斌

1例胃癌患者难治性呕吐治疗方案分析

高进贤王诚磊葛斌

1例胃癌患者化疗后出现难治性呕吐，临床药师积极协助医生，结合患者自身特点给予托烷司琼+地塞米松+甲氧氯普胺+苯海拉明的止吐方案治疗后，患者呕吐症状得到有效控制。依据相关指南和文献分析表明：此方案有理论支持，值得临床借鉴。

胃癌患者；难治性呕吐；止吐方案

化疗是肿瘤治疗的主要方法之一，恶心、呕吐是其临床最常见的副作用，严重的恶心呕吐可能造成代谢紊乱、营养失调，增加患者对治疗的恐惧感，降低患者的生活质量和对治疗的依从性，严重时不得不终止抗肿瘤治疗［1］。近年来，对于与肿瘤治疗相关呕吐的机制研究和新药研发较多，在化疗前给予病人积极的预防呕吐处理，其呕吐反应多可控制，但是仍有一部分病人由于受心理因素、药物的止吐级别、重复的疗程以及止吐方案等因素影响，预处理后仍出现爆发性呕吐和难治性呕吐，且其治疗方案尚无统一标准［2］。本例患者爆发难治性呕吐给予托烷司琼+地塞米松+甲氧氯普胺+苯海拉明方案后，取得了较好的效果，但相关文献报道并不多见，本文通过对此呕吐治疗方案的分析，以期为临床上化疗所致呕吐的治疗方案选择提供借鉴。

1　病例资料

患者，男，47岁，2013年2月2日因“胃恶性肿瘤”行全麻下胃癌根治术，术中探查见：胆囊慢性炎症改变；胃窦触及大小约5cm×5cm包块，质硬，与周围网膜、十二指肠、肝十二指肠韧带、胰腺粘连紧密，胰头上方、肝十二指肠韧带内可触及明显淋巴结肿大，其中肝总动脉旁淋巴结肿大约4cm×4cm，与胰腺粘连紧密。术后病理结果显示：胃窦中分化腺癌，Lauren分类：肠型。癌组织侵及胃壁全层，上下切缘未见癌组织，淋巴结见癌组织转移（6/14）。2013年2月18日行第一次术后复查，上腹部CT示：胃癌术后，吻合口壁增厚，多考虑复发并肝左叶侵犯可能。为明确是否复发，行电子胃镜活检病理结果：（吻合口）粘膜组织慢性炎症，无复发指征。之后予PF方案化疗6周期（氟尿嘧啶750mg静滴D1-5；顺铂20mg静滴D1-5），无明显不良反应。2014年1月15日复查上腹部CT提示肿瘤复发并腹腔淋巴结转移，故于2014年1月19日、2月13日、3月10日、4月11日、5月5日、8月6日、9月9日给予DOF方案化疗6周期，具体用药：多西他赛100mg d1、奥沙利铂150mg d1、替吉奥50mg 2次/日d1-14，化疗过程顺利。此次以“胃癌术后，定期化疗”入院。综合患者病史初步的入院诊断：肿瘤复发腹腔淋巴结转移rT4bN2M1Ⅳ期，美国东部肿瘤协作组体力状况（ECOG）评分1分。2015年1月6日上腹部CT 与2014年9月10日片相比肿瘤较前明显增大，疗效评价为肿瘤进展（PD），进一步明确诊断为：胃癌术后并腹腔淋巴结转移rT4bN2M1Ⅳ期，ECOG评分：1分。

作者单位：730000甘肃 兰州，甘肃省人民医院药剂科（高进贤、葛斌）；737100甘肃 金昌，金昌市中医院妇科（王诚磊）

2　治疗过程

2015年1月5日入院第2日血常规检查中：白细胞计数3.62×109/L、中性粒细胞计数1.34×109/L低于正常值，属骨髓抑制Ⅱ度，给予重组人粒细胞刺激因子对症治疗。由于患者久病、多次手术及化疗，体质状况差，查体表现出慢性病容，此次入院CT提示患者为二次进展，继续化疗可能身体无法耐受，但因经济因素患者要求继续原方案化疗（多西他赛，120mg/m2，d1+奥沙利铂，200mg/m2，d1+替吉奥胶囊，50mg/m2，d1-24）。由于此方案化疗药物均是轻、中度致吐风险故初始给予地塞米松注射液（16mg，ivgtt，q24h）、5-HT3受体拮抗剂盐酸托烷司琼注射液（5mg，ivgtt，q24h）对症处理后，止吐效果不佳，2015年1月13日患者主诉恶心、呕吐，调整止吐方案为地塞米松注射液（16mg，ivgtt，q24h）联合盐酸托烷司琼注射液（5mg，ivgtt，q24h）和盐酸甲氧氯普胺注射液（20mg，ivgtt，q24h）后，患者仍出现严重的恶心、呕吐症状，2015年1月14日继续调整止吐方案为地塞米松注射液（16mg，ivgtt，q24h）+盐酸托烷司琼注射液（5mg，ivgtt，q24h）+盐酸甲氧氯普胺注射液（20mg，ivgtt，q24h）+盐酸苯海拉明注射液（20mg，ivgtt，q24h）后患者恶心、呕吐症状得到有效控制，次日恶心、呕吐症状消失。2015年1月16日复查血常规正常，准予出院。

3　分析与讨论

3.1止吐失败原因分析该患者于2015年1月12日给予化疗方案（多西他赛+奥沙利铂+替吉奥胶囊）化疗，同时预防性给予地塞米松注射液（16mg，ivgtt，q24h）+盐酸托烷司琼注射液（5mg，ivgtt，q24h）止吐治疗，化疗第2日患者诉恶心、呕吐，呕吐物为胃内容物，按WHO分级标准为Ⅲ度胃肠道反应［3］。考虑患者出现爆发性呕吐，根据《肿瘤治疗相关呕吐防治指南（2014版）》给予解救性治疗方案：地塞米松注射液（16mg，ivgtt，q24h）联合盐酸托烷司琼注射液（5mg，ivgtt，q24h）和盐酸甲氧氯普胺注射液（20mg，ivgtt，q24h），但并未达到理想止吐效果。结合患者病史和临床症状分析，其止吐失败可能原因如下：患者胃癌发病距今2年余，且术后已行6周期的多西他赛联合奥沙利铂和替吉奥化疗方案，除了肿瘤对患者身体的大量消耗外，长期的化疗也使患者体质较差，故对细胞毒性药物耐受性差。化疗方案中多西他赛，奥沙利铂，替吉奥胶囊虽均为轻中度致吐化疗药物，但其共有的不良反应在合用时可能会叠加，另外多次化疗所致的呕吐导致病人心理负担较大，对化疗有恐惧感，紧张、恐惧、焦虑等诸多不良因素可降低病人对恶心呕吐的耐受能力［4］，因此初始和第二次给予的解救性治疗方案均未完全达到理想的止吐效果，综上分析患者发生难治性呕吐的主要原因与患者体质较弱、化疗药物胃肠道毒性叠加及恐惧、焦虑的心理因素有关。鉴于此，结合患者经济状况后尝试性在原方案的基础上增加盐酸苯海拉明注射液（20mg，ivgtt，q24h），调整止吐方案后患者恶心、呕吐症状得到有效控制，次日恶心、呕吐症状消失。

3.2指南相关难治性呕吐治疗方案分析化疗所致恶心呕吐的类型按照发生时间通常可以分为急性、延迟性、预期性、爆发性及难治性5种类型，近年来虽然临床上广泛使用多种高选择性、高效力的止吐药，但仍然有30%的呕吐患者不能有效控制，特别是难治性呕吐，对于难治性恶心和呕吐，目前尚无随机、双盲的大型试验对止吐药的应用进行研究。相关治疗可参见解救性治疗，与药物相关的止吐方案有：①在治疗方案中加入劳拉西泮和阿普唑仑；②在治疗方案中加入奥氮平或者采用甲氧氯普胺替代5-TH3受体拮抗剂或者在治疗方案中加入一种多巴胺拮抗剂；③重新审视上一次无效的止吐方案，考虑更换止吐药物。针对患者初始治疗方案失败后依据指南给予5-HT3RA+ DXM±H2受体拮抗剂解救治疗，在止吐效果不佳时，在此基础上加用苯海拉明，而此方案指南中并未提及。

3.3止吐方案的合理性分析临床上对于化疗所致的呕吐，5-HT3受体拮抗剂是使用频率较高的止吐药。化疗可使5-HT3从消化道的嗜铬细胞中释放出来，与消化道粘膜的迷走神经末梢的5-HT3受体结合，进而刺激呕吐中枢引起呕吐。5-HT3受体拮抗剂通过与消化道粘膜的5-HT3受体相结合而发挥止吐作用，研究表明托烷司琼止吐作用除了5-HT3受体机制外可能还有5-HT4受体机制，与其他5-HT3受体拮抗剂相比，具有副作用轻、耐受性好、药物间反应低和作用时间长的特点［5］。地塞米松具有多种生理作用，但止吐机制不明，有大量的研究表明类固醇激素可能通过抗炎及抗毒素的作用，减轻外周神经的损害，保持正常的胃肠动力，与5-HT3受体拮抗剂联用可明显提高止吐疗效［6］。甲氧氯普胺可通过阻滞多巴胺D2受体，作用于延髓催吐化学感受区，发挥中枢性镇吐作用［7］，同时能增强食管、胃和十二指肠的蠕动促进胃的排空，这一特性对胃癌晚期食欲差的患者更适合。苯海拉明为抗组胺类药物，主要作用于组胺H1受体，除了防晕动及止吐作用外，还具有一定的镇静作用，患者经过多次化疗，对于胃肠道副反应有一定的焦虑和恐惧心理，而苯海拉明的镇静作用正好缓解此症状。托烷司琼+地塞米松+甲氧氯普胺三药联合方案在防治化疗所致呕吐的临床实践中比较多见，而托烷司琼+地塞米松+甲氧氯普胺+苯海拉明的方案鲜有文献报道，王正慧［8］等应用此方案在预防化疗恶心呕吐的临床有效率可达89.7%，且不良反应轻微。而本患者预防性给予止吐药物后出现难治性呕吐，尝试性的给予托烷司琼+地塞米松+甲氧氯普胺+苯海拉明的方案止吐后，同样取得了较好的疗效。综上所述地塞米松+托烷司琼+甲氧氯普胺+苯海拉明的止吐方案有一定的理论支持：方案中的各个药物不仅在呕吐反应的不同靶点发挥协同作用；同时针对患者疾病特点和心理状况有选择性的给予改善患者的胃肠功能和缓解患者焦虑情绪的药物，在增强止吐的同时从多个方面使患者临床获益，是临床值得借鉴的方案。

恶心、呕吐目前虽然有较多成熟的方案治疗，但难治性呕吐仍是临床面临的难题，针对此患者并发的难治性呕吐，药师通过查阅资料和相关指南协助临床医师给予托烷司琼+地塞米松+甲氧氯普胺+苯海拉明的止吐方案，取得了较好的治疗效果。综上分析对于化疗所致止吐方案的选择应密切结合患者自身特点，准确评估，优化治疗方案，实施综合治疗，最大限度地选择安全、有效、经济的用药方案。

［1］Hori K，Kobayashi N，Atsumi H，et al.Changes in compliance with Japanese antiemetic guideline for chemotherapyinduced nausea and vomiting:a nationwide survey using a distributed research network［J］.Support Care Cancer，2014，22（4）:969-977.

［2］黄红兵，林桐榆.肿瘤治疗止吐药物临床应用研究进展［J］.中华肿瘤防治杂志，2007，11（14）:1675-1678.

［3］池晏民.托烷司琼和胃复安联用预防化疗所致恶心呕吐的效果观察［J］.中国社区医师，2011，35（13）:26-27.

［4］薛鸿林.与化疗相关的难治性呕吐一例分析［J］.药学服务与研究，2013，13（4）:255-256.

［5］王勇，李维丽，张成显.盐酸托烷司琼预防化疗引起的胃肠反应的临床研究［J］.中国现代药物应用，2010，4（12）:208-209.

［6］陈文举，宋金森，方惠娟，等.肿瘤化疗中止吐药物的合理应用［J］.中国药事，2013，27（2）:209-214.

［7］张继军，韦嵩.胃癌化疗高度致呕84例的防治探讨［J］.中国临床新医学，2010，4（12）:208-209.

［8］王正慧，张辉.托烷司琼联合止吐方案预防化疗恶心呕吐的疗效观察［J］.西南国防医学，2009，19（9）:907-908.

A

1004-2725（2016）03-0224-03

葛斌，E-mail：gjy0630@163.com