生物可吸收支架进展及前景

陆寒新　Shailendra Kumar Karn　车文良　徐亚伟

210000 南京医科大学(陆寒新，徐亚伟)；200072 上海，同济大学附属第十人民医院心脏中心(Shailendra Kumar Karn，车文良)



生物可吸收支架进展及前景

陆寒新Shailendra Kumar Karn车文良徐亚伟

210000 南京医科大学(陆寒新，徐亚伟)；200072 上海，同济大学附属第十人民医院心脏中心(Shailendra Kumar Karn，车文良)

【摘要】已有系列临床研究证实生物可吸收支架(BVS)的安全性和有效性。与药物洗脱支架相比，BVS的优点是主要不良心脏事件及支架内再狭窄率较低，但在减少支架内血栓方面并无优势，可能与不充分的抗血小板治疗、支架厚度及支架扩张不全有关。该文主要介绍BVS中应用经验较多的Absorb支架。

【关键词】生物可吸收支架；介入治疗；再狭窄

冠状动脉介入学经历了从经皮腔内冠状动脉成形术、金属裸支架(bare metal stents,BMS)、药物洗脱支架(drug eluting stents,DES)到生物可吸收支架(bio-absorbable stents,BVS)的发展阶段。2006年，ABSORB研究[1]的初步结果公布之后，BVS的研究进入快速发展期。目前，已有2种BVS获得欧洲统一认证并上市，其中应用较多的是Absorb支架。它以左旋多聚乳糖作为支架框架，表面覆盖多聚-D，L-丙交酯和依维莫司(100 μL/cm2)的1∶1混合物[1]。聚乳酸是一种具有良好生物相容性和可降解性的聚合物，无毒、无刺激性、强度高、易加工成型，在体内经酶解最终分解成水和二氧化碳，置入体内后3～6个月可完全吸收。理论上，在短期内，BVS涂层的免疫抑制药物可降低靶血管病变的再狭窄率；中长期内，支架被局部组织吸收，可能克服DES的晚期支架内血栓形成、新生动脉粥样硬化等问题[2]。已有一系列BVS进入临床试验阶段，证实了Absorb支架的安全性和有效性。

1里程碑式的临床试验——ABSORB研究

ABSORB队列A研究是一项前瞻、单组、开放性临床研究。该研究纳入了来自4个医疗中心的30例稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛、无症状心肌缺血或单个原发原位病变的患者。这些患者置入第一代BVS(Absorb BVS 1.0)，入选病变特征为直径3.0～3.5 mm、长度<14 mm。虽然6个月随访时出现支架弹性回缩，但支架置入后2年的血管内超声(IVUS)和光学相干断层扫描(OCT)检查显示管腔扩大并有血管功能的恢复[1, 3]。5年临床随访结果提示，主要不良心脏事件(MACE)发生率为3.4%，令人满意[4]。ABSORB队列B研究是多中心单组注册研究，患者入组条件与ABSORB队列A研究类似，共有101例患者置入改进的BVS 1.1。6个月随访结果显示，B研究较A研究的患者术后血管管腔面积更大，3年随访时MACE发生率为10.1%，无支架内血栓，临床结果良好[5-6]。为获得更有力的证据以推动BVS的应用，前瞻、单组、开放性临床研究ABSORB EXTEND相继进行[7]。1年随访结果显示，MACE发生率为4.3%、心肌梗死(MI)发生率为2.9%，支架内血栓发生率为0.8%。最近，ABSORB EXTEND研究入选的250例置入BVS的患者3年随访数据显示，MACE发生率为9.3%，其中靶病变血运重建率6.0%，确定及可能的支架内血栓事件发生率为1.2%。

ABSORB Ⅱ研究是关于BVS与DES的第一项随机对照研究[8]。该研究共入选501例有心肌缺血证据并且不超过2个病变的患者，主要终点是术后3年时硝酸酯类药物诱导的血管舒缩功能和支架内再狭窄情况。结果显示，术后1年两组间主要终点无显著差异，但Absorb组复发、加重的心绞痛发生较少。然而，Absorb组最终最小管径(minimal lumen diameter,MLD)及最小管腔面积(minimal lumen crosssection area,MLA)小于依维莫司DES组(Xience组)；Absorb组MI的发生率为4.5%，Xience组为1.2% (P=0.06)；Absorb组支架内血栓的发生率为0.9%，Xience组为0(P=0.55)。该结果提示Absorb组MI及支架内血栓的发生率较Xience组有增加的趋势。该研究入选平均长度为20 mm的简单病变，发生支架内血栓的情况令人担忧。B-SEARCH注册研究包括来自ABSORB队列A 、队列B和EXTEND研究中的88例患者，结果显示不良事件发生率较低(1个月的随访期内仅有1例非靶血管血运重建)[9]。ABSORB项目中的新研究(ABSORB Ⅲ、ABSORB FIRST等)正在进行中，旨在评价BVS在不同人群和不同病变中的应用情况，结果值得期待。

2注册研究

2.1真实世界中患者注册研究

Absorb BVS的注册研究包括各种复杂病变，如ST段抬高型急性心肌梗死(STEMI)、长和(或)钙化病变、慢性闭塞性病变(chronic total occlusion,CTO)以及分叉病变等，结果显示，置入Absorb BVS术后1年，支架内血栓发生率超过2%，较第二代DES的发生率更高[10-14]。

GHOST-EU注册研究包括10个欧洲中心的1 189例来自真实世界的患者。该研究中的病变超过50%为美国心脏协会(AHA)/美国心脏病学会(ACC)定义的B2到C型病变，置入1 731枚BVS(其中17.3%为重叠支架)[11]。初步结果显示，包括心源性猝死、靶血管血运重建在内的终点事件，30 d的累计发生率为2.2%，术后6个月的累计发生率为4.4%。6个月和1年支架内血栓发生率分别为1.5%和2.1%。Amsterdam医疗中心注册研究纳入了135例来自真实世界的患者，术后 6个月随访时有4例(3%)发生支架内血栓，原因明确，其中2例过早终止双联抗血小板治疗，另外2例存在支架相关夹层或支架扩张不全[10]。虽然其他2项比较BVS和DES的研究包括了复杂病变(均有超过80%的B2到C型病变)，但在BVS置入后没有发生支架内血栓事件[15-16]。这些研究的临床事件发生率都较低，最终管腔面积相似，OCT分析显示BVS组支架贴壁不良发生率为2.1%，DES组为2.4%[16]。就支架内血栓而言，BVS和DES均显示出较好的结果，原因在于充分的预扩、后扩以及术中应用冠脉造影定量分析技术。入组患者数量较多的ASSURE注册研究显示，在183例置入BVS的来自真实世界的患者中，1年时的MACE发生率为5%，无支架内血栓发生，与上述的注册研究结果相似[17]。值得注意的是，该研究的主要特征是BVS尺寸稍大和高压力后扩。此外，波兰的国家注册研究也显示了良好的短期预后[18]。

2.2急性冠脉综合征患者注册研究

Prague19研究比较了BVS和DES对于STEMI的治疗效果[12]。该研究共入组142例患者，其中Absorb组41例，仅有2例发生不良事件，其中1例经OCT证实发生亚急性支架内血栓。BVS STEMI研究也显示了类似的良好效果，经OCT证实了Absorb支架贴壁不良率较低[19]。Gori等[13]的研究纳入了253例急性冠脉综合征患者，也对上述2类支架进行了比较。随访6个月MACE发生率无显著差异(P>0.5)，而支架内血栓发生率都较高，BVS组为2.9%，DES组为2.7%。超过2/3的血栓事件经OCT分析可能是BVS扩张不良导致。

关于Absorb支架的特定问题,已有注册研究进行了相关分析。EVERBIO Ⅱ(NCT01711931)研究是比较3种不同类型支架的单中心随机研究，以冠脉造影定量分析技术测量的支架内晚期管腔丢失为主要终点[20]。随访9个月的中期结果显示，支架内晚期管腔丢失各组并没有显著差异，但节段内晚期管腔丢失在Absorb组显著高于依维莫司DES组及可降解涂层DES组[21]，支架近端边缘的内膜增殖是可能的原因[22]。RAI注册研究对BVS支架重叠情况进行了分析，随访74例STEMI患者，6个月时有3例(4.1%)进行了靶病变血运重建，1例(1.3%)发生了支架内血栓[23]。POLAR ACS研究1年时的结果显示，100例患者中没有“无复流”现象，仅有1例发生支架内血栓[24]。

目前，全世界已置入60000多枚Absorb支架，但仅完成1项随机对照研究。ABSORB Ⅱ随机对照试验设计的主要终点临床意义较弱，而死亡、心肌梗死、靶病变血运重建等更为重要的次要终点却无法分析。综合目前的研究，BVS的支架内血栓事件发生率不低于DES，甚至更高，这可能与不充分的抗血小板治疗及支架扩张不全有关。

3临床实践中BVS置入的注意事项

目前使用的BVS骨架较厚、柔韧性欠佳，对操作技术要求高。(1)在BVS置入前应充分预扩张，1∶1的球囊/血管预扩张可保证BVS释放时扩张充分，贴壁良好[25]；(2)在BVS置入后的充分后扩张也是关键环节[26-27]。研究显示，90%以上的后扩张比例以及较高压的扩张(>20 atm)可降低支架内血栓发生率[15-16]。MLA是再狭窄和支架内血栓较强的预测因子[28-30]，ABSORB Ⅱ RCT研究中，Absorb组的MLA及MLD均显著低于Xience组[28, 30-31]。该结果可能与Absorb组后扩张压力(14.23 atm)较Xience组(15.03 atm)更低有关(P=0.01)。

4小结

Absorb支架小梁厚度为150 μm，与第一代金属DES相近。新一代的BVS如DESsolve C、MeRes和Biolute BRS的小梁厚度分别为100、100和108 μm。在保证支撑力的前提下，厚度减少会改善通过性能。较薄的小梁能减少对血流动力学的影响，特别是在支架相互重叠时，可以减少支架突入血管腔的程度，降低血栓风险。Mirage BRS的微纤维骨架流线型小梁设计，可进一步减少对血流动力学的影响。吸收时间以及逐渐降低的径向强度是BVS需要改进的关键环节。缩短吸收时间可降低支架内血栓和再狭窄的风险，但可能导致慢性回缩。在这方面，DESolve C显示出较好的前景，它的生物降解和生物吸收分别在术后第1、2年发生。承受高压力扩张而不发生破裂也是BVS应具备的条件，Fanto、DESsolve以及Amaranth BRS对过度扩张有较好的承受力。我国亦有2种BVS，即Xinsorb和NeoVas正在进行随机对照及单组注册研究。2013年9月，葛均波团队完成了我国首例自主研发的完全可降解聚乳酸Xinsorb支架置入术[32]。2014年7月，国内“Xinsorb生物全降解冠脉雷帕霉素洗脱支架系统确诊性临床试验”启动。该研究分为两部分，即随机对照研究及单组注册研究，旨在评价Xinsorb支架的安性和有效性。一项为期6年的前瞻性、多中心、单组的注册研究及另一项为期6年的前瞻性、多中心、随机对照研究，旨在评价NeoVas支架的安全性和有效性，也在进行中，其结果值得期待。

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(收稿：2016-01-18修回：2016-02-16)

(本文编辑：丁媛媛)

doi:10.3969/j.issn.1673-6583.2016.02.004

通信作者：徐亚伟，Email:13916698181@139.com