从病理生理角度谈糖尿病肾病的治疗

陈卫东



·述 评·

从病理生理角度谈糖尿病肾病的治疗

陈卫东

糖尿病肾病是糖尿病最主要的微血管并发症之一，也是导致终末期肾衰竭的重要原因，据统计，约有30%～40%的糖尿病患者患有肾病。目前对于糖尿病肾病的治疗主要依赖于早期诊断、控制血糖和优先使用肾素-血管紧张素系统阻断剂等治疗。在过去的20年，这种治疗策略在一定程度上改变了糖尿病肾脏疾病的结局。尽管目前对糖尿病肾病的病理生理研究有所提高，但仍没有有效的治疗手段。

1 糖尿病肾病的流行病学

糖尿病是导致全球发病率和死亡率升高的主要疾病之一。据IDF报道，2013年全球糖尿病患病3.82亿人，25年内将增长到5.92亿人。全球用于糖尿病治疗的费用支出在2013年是5 480亿美元，这一数值预计在2035年将增加至6 270亿美元。全球糖尿病患者每年死亡率约为510万人(每六秒死亡1人)，主要死于糖尿病并发心脑血管疾病,80%以上主要集中在低中等收入国家。成人慢性肾脏病(CKD)患者高达13%，其中30%以上确诊为CKD晚期。与那些没有患糖尿病的人群相比，糖尿病患者发展成CKD的风险大大增加，而且，糖尿病显著增加中重度CKD发生风险。高达30%的糖尿病人群患有中重度CKD。一项来自发达国家的研究数据显示，糖尿病肾病是导致终末期肾衰竭的最常见原因[1]。糖尿病并发CKD使得糖尿病患者的死亡率大大增加。因此，鉴别和治疗糖尿病CKD患者具有重大意义，下面我们将从糖尿病肾病的发病机制及病理生理学角度探讨糖尿病肾病的诊疗。

2 高血糖与糖尿病肾病

2.1 血糖与糖尿病肾病发病机制 高血糖是糖尿病肾病发生的先决条件。高血糖对于糖尿病患者肾脏的损伤作用已经由细胞培养、动物实验及临床研究证实了[2-4]，高血糖通过多条信号通路介导肾脏疾病的发生，包括形成晚期糖基化终产物(AGE)、激活蛋白激酶C(PKC)和刺激多元醇代谢通路。高血糖对肾脏的影响包括氧化应激反应、促进前炎性细胞因子和促纤维因子的释放，导致肾内血流动力学改变。这些改变共同导致肾小球通透性改变、肾小球滤过率增高、肾小球基底膜增厚和肾小球系膜细胞基质合成，从而引起肾小球硬化和肾间质纤维化，最终导致蛋白尿的发生及肾功能不全。

2.2 高血糖是治疗的靶点 糖尿病的特点是血糖增高，可以说高血糖是预防和治疗糖尿病肾病的重要因素，血糖控制水平与糖尿病肾病发生紧密相关。在已确诊的糖尿病肾病患者中，糖化血糖蛋白(HbA1c)是预测糖尿病进展为微量白蛋白尿的有效指标。研究证明随着HbA1c值的降低，糖尿病患者微量白蛋白尿和大量白蛋白尿的发生率较对照组降低[5]。这说明糖尿病患者出现肾脏微血管的病变程度与患者的糖化血红蛋白升高有明显的关系。其机制可能是高血糖对组织的糖毒性作用使肾脏肥大及肾小球基底膜增厚,系膜增生，加重肾脏的微血管病变[6]；糖化血红蛋白增高降低了红细胞对氧的亲和力,导致组织细胞缺氧,血管内皮细胞损伤,血管通透性增高,加剧了微血管的损伤；在高血糖的作用下,随着非酶糖基化作用的加强,大量的糖基化终末产物堆积在患者肾脏内,影响肾小球的毛细血管张力,进而引发肾血流动力学改变,加重患者肾脏损伤,从而使患者尿微量白蛋白的含量增高,最终引发糖尿病肾病。有研究表明，严格控制血糖能够逆转早期糖尿病肾病，所以说，在糖尿病肾病的初级预防中，控制血糖的作用毋庸置疑，但是对于防止终末期肾病发生的证据还很少。

3 肾素-血管紧张素系统(RAS)与糖尿病肾病

3.1 局部RAS 激活 肾小球高滤过是公认的早期糖尿病肾病重要标志物。RAS是促进糖尿病肾病病理生理改变的唯一重要因素。局部组织产生的血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)对肾脏血流动力学有重要影响。AngⅡ能够刺激肾小球近端小管处钠的重吸收，诱导肾脏出球小动脉收缩，增加肾小球毛细血管内压和渗透性。局部的非血流动力学效应包括增加细胞因子生成、肾小球和肾小管细胞增殖、细胞外基质蓄积，产生活性氧。这些因素共同促进糖尿病肾疾病的发生。

3.2 RAS作为治疗靶点 RAAS的激活可以导致内皮功能紊乱、感染和TGF-β、CTGF等激活。这些途径在后期阶段，会导致结缔组织过多积累、肾脏纤维化或瘢痕形成,阻断RAS是目前治疗糖尿病肾病蛋白尿的主要方法。这种方法不仅有益于控制血压，而且能起到肾脏保护作用。在过去20年内，血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素受体阻断剂(ARB)加上强化血糖控制疗法可有效改变肾脏预后，减少1型和2型糖尿病患者终末期肾脏疾病的发生。虽然抑制RAS能够有效预防2型糖尿病合并高血压人群蛋白尿的发生，但是在血压正常的2型糖尿病患者中，效果却不太显著。抑制RAS作为血压正常的1型糖尿病患者的初级预防措施效果也并不确定[7]。

3.3 是否可以联合使用RAS抑制剂？ 在使用RAS抑制剂治疗糖尿病肾病的过程中，存在“醛固酮逃逸”的现象,即在ACE抑制剂应用过程中，血浆醛固酮在短期内下降，长期治疗仍可增高的现象。因此，可以考虑联合使用抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的药物。实验研究显示，ACE抑制剂和ARB具有协同降血压和抑制肾素释放的作用[8]。临床研究结果也显示，ACE抑制剂联合ARB显示出一定的临床治疗益处，特别是对于降低糖尿病蛋白尿效果显著。但是，两项关键的临床研究显示ACE抑制和ARB双重阻断结果呈阴性。尽管联合治疗组蛋白尿大幅降低，但是在主要研究终点指标如GFR降低、终末期肾病和死亡方面没有明显益处，而且不良后果明显增加，如高钾血症和急性肾损伤[9]。直接肾素抑制剂如：阿利吉仑，与ACE或ARB的联合使用也暴露出其安全性方面的问题，而且对肾脏预后没有益处。醛固酮拮抗剂联合ACE抑制剂或ARB也呈相似的结果。心血管问题科学咨询小组的一些专家建议：双重RAS阻断疗法可用于那些糖尿病患有肾病和大量蛋白尿且无其他并发症的年轻患者。尽管双重阻断的大门没有完全关闭，但是目前欧洲药品管理局建议应尽量避免在糖尿病人群和中重度肾脏损伤人群中联合用药。

4 内皮素和糖尿病肾病

4.1 内皮素与肾脏关系 糖尿病肾病肾内血流动力学的改变不单单是由血管紧张素II介导的，良好的血压管理及体内水钠平衡也发挥了重要作用[10]。内皮细胞衍生的血管加压素内皮素-1(ET-1)有强效的血管收缩作用，是目前已知的最强的收缩血管物质，其作用一方面有助于维持血钠平衡和控制血压稳定；另一方面，内皮素过度表达和释放异常,可引起肾脏血管收缩，肾血流减少，肾小球滤过率降低及肾小球系膜细胞增生，基底膜增厚，肾小球硬化及肾功能减退[11]，这是糖尿病肾病产生和加重的重要病理基础。在糖尿病患者中可观察到肾脏内皮素-1基因表达增加[12]。有研究发现，随着尿蛋白水平的升高,ET-1水平逐渐升高,因此,ET-1水平的升高可能与糖尿病肾病的发生、发展有关[13]。

4.2 内皮素拮抗剂治疗糖尿病肾病 上文已经提到，内皮素在糖尿病肾病发生发展中起到重要作用，可以推测，作用于内皮素受体抑制剂的新型药物有一定治疗前景。研究表明，内皮素拮抗剂可有效减少糖尿病肾病蛋白尿的发生发展。但是，这些药物中受体的选择性是关键，选择性差的药物不良反应多。临床研究结果显示，内皮素受体a拮抗剂阿伏生坦和阿曲生坦联合ACE抑制剂治疗晚期糖尿病肾病蛋白尿效果不佳。且阿伏生坦可增加心血管不良反应，主要为液体过量和充血性心力衰竭[14-15]。阿曲生坦还可引起外周水肿[16]，所以怎样选择这类药物仍是一个值得探讨的问题。

5 钠和糖尿病肾病

5.1 肾脏钠 / 葡萄糖重吸收，新的治疗靶点 肾小球近端小管重吸收增加，以及钠/葡萄糖协同转运使高血糖诱导的肾小管球间反馈失活，这一机制在糖尿病肾病高滤过发挥重要作用。选择性抑制钠-葡萄糖转运蛋白2(SGLT2)可减少肾小球高滤过。国外一项研究显示，达格列净作为选择性钠-葡萄糖转运蛋白2抑制剂在改善eGFR和蛋白尿方面发挥有益作用，但是，主要研究终点指标HbA1c没有显著改变[17]。

5.2 血压、钠和糖尿病肾病 高血压是公认的能够加速慢性肾脏病进程的因素，在糖尿病早期，高血压可导致肾脏灌注压进一步上升，加重蛋白尿及肾脏微血管的损伤。英国前瞻性糖尿病研究(UKDPS)发现，严格控制血压可使糖尿病相关性病死率明显降低32%，微量白蛋白尿发生率下降29%，蛋白尿发生率下降39%，微血管终点事件(视网膜疾病和肾病)减少37%，大血管复合终点事件(心肌梗死、猝死、脑卒中和外周血管疾病)发生率减少34%，而强化控制血糖仅使糖尿病相关终点事件下降12%。所以说，良好的血压控制可以减缓肾功能衰竭进程。在观察性研究中，糖尿病患者血压水平与肾脏和心血管事件有持续相关性，尽管最近的血压强化实验还不能确定减缓肾脏疾病和心血管疾病进展的血压控制目标[18]。血压的周期节律性变化紊乱与肾脏疾病的不良预后相关。钠具有调节血压的重要作用，适度减少盐摄入能够降低血压。国际指南建议慢性肾疾病患者减少盐摄入量。盐可直接对肾脏产生损伤，或可通过对血压和尿蛋白排泄介导肾脏损伤。在糖尿病患者中，高胰岛素血症能够促进远端小管对钠的重吸收，增加钠-葡萄糖转运蛋白和肾素-血管紧张素系统活性，导致体内可交换钠升高。临床荟萃分析显示，糖尿病患者适度降低盐摄入量可降低血压，减少蛋白尿，而不会影响胰岛素抵抗[19]。膳食中限制钠的摄入也是公认的主要辅助疗法，限制钠摄入可增加肾素-血管紧张素-醛固酮抑制剂的降蛋白尿作用。然而，目前对于糖尿病患者最佳的盐摄入量仍有争议。

总之,目前糖尿病肾病的治疗依然是一个全球性的难题，糖尿病是否并发肾脏疾病是判断糖尿病预后的重要决定因素。本文探讨了与糖尿病肾病发病密切相关的几个因素如：血糖、RAAS系统的激活、内皮素、血钠、血压等与糖尿病肾病的关系，对糖尿病肾病发病机制的深入了解，有利于我们寻找糖尿病肾病发生的根源，从而指导我们采取有效的针对性措施对糖尿病肾病进行早期预防，更好地治疗糖尿病肾病，延缓糖尿病肾病患者发展成终末期肾病的进程，最大限度的提高糖尿病患者生活质量。

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蚌埠医学院第一附属医院 肾内科,安徽 蚌埠 233000

陈卫东(1966-)，男，主任医师/教授,硕士生导师。

10.14126/j.cnki.1008-7044.2016.06.001

2016-07-06)