Myocardin与相关疾病研究进展

李俊艳，周 俊，刘 丽

(1.河南应用技术职业学院 ，郑州450042； 2.武汉科技大学 医学院 ，武汉430065 )



Myocardin与相关疾病研究进展

李俊艳1，周 俊2，刘 丽1

(1.河南应用技术职业学院 ，郑州450042； 2.武汉科技大学 医学院 ，武汉430065 )

心肌素(MYOCD)是心肌和平滑肌细胞(SMC)分化过程中一个强有力的转录共激活因子，这一作用是通过其与血清效应因子(serum response factor，SRF)以及目的基因顺式作用元件CArG 盒共同结合形成三元复合物而实现的。近年来研究发现，MYOCD基因表达的异常和许多疾病的发生相关，如心力衰竭、肿瘤、血管疾病，以及糖尿病等。本文就MYOCD的分子结构、表达调控及其与相关疾病的研究进展作一综述。

Myocardin；转录；疾病；进展

心肌素(myocardin，MYOCD)是促心肌和平滑肌细胞分化的一个强有力的转录共激活因子，有效地调控心肌和平滑肌细胞的增殖、分化和凋亡。近年来研究发现，许多疾病的发生与MYOCD基因表达异常有关，如心力衰竭、肿瘤、血管疾病，以及糖尿病等。本文就MYOCD的分子结构、表达调控，及与相关疾病之间的关系作一综述。

1 Myocardin的分子结构及表达调控

位于平滑肌细胞(smooth muscle cells，SMC)标志基因启动子上的CArG序列在调控SMC转录中起着关键的作用。这一作用的实现依赖于血清效应因子(serum response factor，SRF)与CArG盒的结合，从而激活SMC标志基因的转录表达。2001年，Wang等从小鼠心脏cDNA文库中分离、克隆得到一个新的SRF的辅助激活因子，即MYOCD ，其在胚胎及成年心肌和SMC中特异表达，是心脏和SMC发育及分化过程中不可或缺的辅助因子[1]。

人类MYOCD基因位于17号染色体，DNA片段全长约92 kb，mRNA长约9.5 kb，有13个外显子。MYOCD属于SAP结构域核蛋白家族，由935个氨基酸组成，可排列成螺旋-连接-螺旋结构，这一结构可与DNA结合并发挥作用。目前已知， MYOCD是通过其谷氨酰胺富含结构域功能区与SRF结合，再与CArG 盒共同形成MYOCD-SRF-CArG三元复合物，激活心肌和平滑肌特异性基因的启动子[2]。因此，MYOCD在SMC发育和分化中有着至关重要的作用，而其C端的激活结构域(transactivation domain，TAD)是发挥这一作用的结构基础，TAD的缺失可使MYOCD丧失转录活性。MYOCD相关转录因子MRTF-A和MRTF-B具有与MYOCD相似的结构特征和转录激活功能，在组织和器官中广泛表达。通常将MYOCD、MRTF-A和MRTF-B统称为Myocardin相关转录因子家族。MYOCD家族的发现为探索细胞生长、分化、信号转导以及许多仍未阐明的机制开辟了新的研究领域，也是目前研究的前沿和热点。

2 Myocardin与相关疾病

2.1 Myocardin与心血管疾病 MYOCD自发现以来便成为心血管疾病研究的热点因子，心肌细胞的转录过程由MYOCD与SRF绑定后启动，因此它是迄今为止发现的最关键的促心肌细胞分化因子，在心肌细胞存活以及心脏功能的维持方面起到至关重要的作用。心功能衰竭，是一种常见的临床疾病，其发生是由各种原因导致心肌不能有效地将血液从心脏射出，而引起全身各组织器官的淤血，以及器官功能的失调。心衰常见的发病原因包括缺血性心脏病和扩张性心肌病(dilated cardiomyopathy，DCM)等。早在2003年，Torrado M首次发现了DCM心肌组织中MYOCD的mRNA水平增高[3]。此后，Park C等[4]又发现肥厚性心肌病、原发性高血压患者的心肌组织中MYOCD的mRNA表达水平也增高。Kontaraki JE等研究发现[5]，小猪体内强制表达MYOCD基因后，不仅使心室的舒张功能降低，还影响了心肌细胞的电生理活动。突变MYOCD基因5’端启动子区域，使其表达下调后，可使肥厚性心肌病者左心室功能有所恢复。Torrado M等[6]在阿霉素诱导心衰的大鼠模型中发现，通过短发夹RNA技术沉默MYOCD后，使心衰基因的表达下调，从而减轻了心功能受损的程度。Ca2+超载以及Ca2+信号通路的激活可诱导心肌肥厚的发生，早已得到证实。最近有研究表明，MYOCD在这一过程中发挥了至关重要的作用[7]。大量的临床研究和实验均证实：在多种心脏疾病中MYOCD的表达量增高，而抑制或降低其表达后使心室功能有一定的恢复。因此，降低MYOCD的表达水平可以作为心肌肥厚和心功能衰竭等疾病潜在的治疗靶点。

MYOCD在血管性疾病中发挥了怎样的作用，Shen J等[8]应用不同的动物实验发现，当发生血管损伤时，血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cells，VSMC)中MYOCD的 mRNA表达降低，MYOCD可以抑制血管内膜的损伤作用。另外，动脉粥样硬化和高血压动物模型的VSMC中MYOCD的表达量亦减少。Pfisterer L等[9]在静脉曲张病例中发现，静脉VSMC中MYOCD的mRNA表达水平也是降低的。硼替佐米，是一种蛋白酶抑制剂，可使MYOCD表达量增高。有趣的是，在实验中用硼替佐米治疗小鼠静脉曲张，可以减少SMC的增殖和迁移，从而起到治疗作用。目前，关于MYOCD在其他血管性疾病中作用的研究仍在进行，如外周动脉性疾病、动脉瘤、移植动脉病等。以上研究结果为MYOCD作为血管性疾病的治疗方向提供了强有力的证据支持。

2.2 Myocardin与肿瘤 新近研究表明，MYOCD在一些肿瘤生长中起负生长调控机制，可能是肿瘤的抑制基因之一。有研究证明，子宫平滑肌肉瘤组织中MYOCD表达降低[10]。在体外，强制表达MYOCD可明显抑制子宫平滑肌肉瘤细胞的生长，这一作用是部分通过MYOCD-SRF-CArG三元复合物，激活生长抑制剂-P21而实现的。Chen F等[11]检测到鼻咽癌细胞中MYOCD表达减少，并证实MYOCD的失活与其启动子的甲基化作用密切相关。在实验中，使用DNA甲基化抑制剂5-氮杂胞苷，增加MYOCD的表达量后，对鼻咽癌细胞的恶性生物学行为有明显的抑制作用。MYOCD对有些肿瘤的抑制作用可能是间接的。Maspin基因是一种抑癌基因，在许多肿瘤细胞中表达减少。LIAO XH等[12]在乳腺癌细胞中强制表达Maspin后，可促使乳腺癌细胞的凋亡，而目前已知，Maspin的表达是由MYOCD所转录诱导的。因此推测，在乳腺癌的发生机制中，MYOCD发挥了潜在的作用。最近，Xiang Y等[13]对MYOCD在乳腺癌发病机制中所扮演的角色进行了更深一步的探究。结果证实，在体外MYOCD可以抑制乳腺癌细胞(MCF-7)的生长，促进其凋亡，且这种抑制作用是通过雌激素受体(ERα)而实现的。以上结果表明，MYOCD在多种恶性肿瘤中的表达量是降低的。

出乎意料的是，Perot G等[14]研究发现，在腹膜后平滑肌肉瘤(retroperitoneal leiomyosarcomas，LMS)组织中MYOCD的表达却是增高的。血管平滑肌肉瘤，是起源于平滑肌的一种恶性肿瘤，其平滑肌细胞表型转换发生异常，具体的分子机制目前尚未明确。但不难推测，其发生与MYOCD功能失调之间有一定联系，当然，这需要更进一步的研究来证实。MYOCD在相关肿瘤中的作用将会不断被揭示，以期为肿瘤的治疗提供新的思路。

2.3 Myocardin与糖尿病 2型糖尿病在全球范围内正呈现逐年增高的趋势，中国成人的发病率已居世界首位。该病的表现之一是患者体内晚期糖基化终末产物受体(receptor for advanced glycation end products,RAGE)的水平急剧增高，而这一改变与血管炎症和钙化的发生密切相关。有研究证明，RAGE的异常增多会抑制MYOCD和平滑肌细胞收缩型基因的表达，使平滑肌细胞向成骨型表型转化，而此表型正是促使外周动脉发生硬化的重要因素[15]。除了血管并发症以外，糖尿病患者还会出现性功能障碍，如男性患者会出现勃起功能障碍。He SH等[16]在糖尿病动物模型中检测到其阴茎海绵体中MYOCD表达量降低，MYOCD的强制表达能使糖尿病大鼠的勃起功能恢复正常。为阐明机制，研究中发现，在此功能恢复过程中大鼠阴茎海绵体内平滑肌细胞的表型发生了变化，即由增殖型转化为收缩型。

最近有研究表明，在人类间充质干细胞中，MYOCD协同胰岛β细胞特异性转录因子pdx-1，共同激活胰岛素的表达，这一研究将为1型糖尿病的治疗提供新的思路和方向[17]。此外，糖尿病的其他并发症，如动脉粥样硬化、视网膜血管病变、外周动脉疾病的发生是否与MYOCD相关，正成为目前的研究热点。

2.4 Myocardin与其他疾病 肝星状细胞转分化为肌成纤维细胞，使其数目大量增加，是肝纤维化发生的重要原因。而Shimada H等[18]发现，MYOCD可诱导动物出现肝纤维化。值得一提的是，在实验中利用MYOCD siRNA，可显著减少肌成纤维细胞的数量，阻止肝纤维化的发生。由此提示，MYOCD可能成为治疗肝纤维化的新靶向。另外，Sisson 等[19]研究发现，SRF/MYOCD通路在肺纤维化病理过程中的作用至关重要，抑制这一通路可增加成纤维细胞的凋亡，从而可使肺纤维化的程度减轻，起到治疗的作用。目前，还有大量有关MYOCD与疾病的研究正在进行中。

3 结语

过去，有关MYOCD的研究主要集中在其对平滑肌细胞表型分化状态的影响。随着研究的不断深入，人们对MYOCD的调控作用有了新的认识。MYOCD通过与其他蛋白的相互作用，或自身表达量的改变以及其潜在的效应，在疾病中发挥了一定的作用。因此，不难预测，MYOCD将成为某些疾病诊断的标志物或治疗的靶向。有关MYOCD试剂(抗体)的研发，可诱导MYOCD表达的动物模型的研究，将成为后续努力的方向。在此过程中，MYOCD这个重要的转录调节因子，在正常和疾病状态下所发挥的作用机制，以及其潜在的治疗前景将不断地被揭示。

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[责任编校：李宜培]

2016-05-31

李俊艳(1983-)，女，河南省巩义市人，硕士，讲师，从事生理学教学及科研工作。

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1008-9276(2016)06-0567-03