葡萄糖酸钙口服溶液制备工艺的改进

矫云辉

哈药集团三精制药有限公司 150000

葡萄糖酸钙口服溶液制备工艺的改进

矫云辉

哈药集团三精制药有限公司 150000

社会的不断发展对一些药物制剂的需求不断增多，特别是葡萄糖酸钙口服溶液，其应用的领域十分广泛，人们生活水平的提高对健康问题的关注度也越来越高，所以在制备葡萄糖酸钙口服溶液的过程中要不断提高制备的工艺使其更好地应用于各个领域。笔者通过对制备的方法进行介绍，提出加强制备工艺的几点措施，仅供参考。

葡萄糖酸钙口服溶液；制备工艺

中国药典2000年版二部收载了葡萄糖酸钙口服溶液处方及质量标准，其处方组成为：葡萄糖酸钙100g，乳酸5g，氢氧化钙0.5g，蔗糖200g，香精适量，水加至1000ml。因该品系葡萄糖酸钙的过饱和溶液，按照此处方生产的成品放置1个月左右，约5%的样品析出白色结晶，严重影响了药品质量。文献报道，乳酸钙、α-糖酸钙、枸橼酸钠、氯化钠对葡萄糖酸钙有助溶作用。据此，笔者采用乳酸钙作为助溶剂对葡萄糖酸钙口服溶液的处方工艺进行改进。

1 处方与制法

1.1 处方

葡萄糖酸钙70g，乳酸2g，氢氧化钙0.5g，蔗糖200g，乳酸钙20g，香精适量，灭菌注射用水加至1000ml。

1.2 制法

本次实验称取了70g的葡萄糖酸钙，放入特定的容器中，然后使其融入到500ML的灭菌注射用水中，对其进行加热搅拌处理，待完全溶解后，再按照相应的顺序加入乳酸溶液2g，乳酸钙20g，蔗糖200g，氢氧化钙0.5g，对其进行搅拌溶解，然后加入适量的水蜜桃香精，再使用灭菌注射用水使其全部覆盖，然后加入1g活性炭，对其进行冷却把温度控制在38—42℃之间，在达到指定的温度以后，再使用滤纸对其进行过滤处理，然后用0.8 μm的微孔滤膜进行过滤灌装，100℃的条件下热压灭菌30min就可以。

2 质量标准

2.1 该品的主要形状是无色至淡黄色的液体或者是粘稠的液体，气体芳香，味甜。

2.2 在鉴别的过程中，首先提取本样品大约0.1g，然后加入5ml的水进行完全溶解，再加入1滴三氯化铁的试液，其显示深黄色液体，其次该样品的水溶液显示出钙盐的鉴别反应。

2.3 检查①溶液的澄清度：取该品10ml，加水稀释至50ml，溶液应澄清；②相对密度：应为1.10～1.15；③pH值：应为4.0～7.5（中国药典2010年版二部附录ⅥH）；④其它：应符合口服溶液剂项下有关的各项规定（中国药典2010年版二部附录ⅠO）。

2.4 含量测定精密量取该品5ml，置锥形瓶中，用水稀释使成100ml，加氢氧化钠试液15ml与钙紫红素指示剂0.1g，用乙二胺四醋酸二钠滴定液（0.05mol/L）滴定至溶液自紫色转变为纯蓝色。每1ml乙二胺四醋酸二钠滴定液（0.05mol/L）相当于22.42mg的C12H22CaO14·H2O）。该品含葡萄糖酸钙（C12H22CaO14·H2O）应为9.00%～10.05%（g/ml）。

3 稳定性考察

将批号为20091013、20091020、20091029的葡萄糖酸钙口服溶液3批在温度（25±2）℃、相当湿度（60±10）%的条件下放置18个月，分别于0、3、6、9、12、18个月取样，

要按照口服溶液制剂的稳定性重点对项目进行考察检测，保持该样品在室温的状态下18个月然后再进行观察，其实验的结果表明：制剂与一开始的性状、澄清度、相对密度以及PH值的含量等并没有明显的变化，也没有白色的结晶析出，根据上述的新工艺来制备葡萄糖酸钙口服液其稳定性得到了很大的提高，而且各项质量检测的结果也符合国家的质检规定标准。

4 讨论

中国药典2000年收藏的葡萄糖酸钙口服液是过饱和的溶液，其在室温条件下保存时，如果葡萄糖酸钙遇到细小的晶种，就会有葡萄糖酸钙的结晶析出，虽然通过加热的条件可以进行溶解，但是也不符合对其形状的规定。

需要在葡萄糖酸钙中加入一定量的乳酸钙助溶剂，要保证乳酸钙的浓度不同，而且要控制好浓度的分配，如果浓度过低，就会使得葡萄糖酸钙有结晶析出，但是随着葡萄糖酸钙的浓度不断增高，结晶析出的数量也会不断下降，本文选择的助溶剂是乳酸钙，主要是因为乳酸钙在水中的溶解度要比葡萄糖酸钙好很多，其自身也是一种钙补充剂，人体也比较容易吸收，但是其口感比较差，多以加入时还要坚持适量的原则。

通过相关的实验显示，乳酸钙的浓度在2%时为最佳的状态。药液在过滤时的温度对澄明度有着非常大的影响，如果过滤的温度超过45℃就会有不同程度的细点和结晶析出，而且在生产的过程中要特别注意在灌装时要一次性完成，以免在停灌时灌药器和针头的位置有结晶析出，而且整个生产过程要使用灭菌注射用水针头。

在制备的过程中无菌操作对制备工艺也有着重要的影响，所以还要采取相应的含菌量控制措施。要保持生产环境的无菌，通常情况下对无菌空间的消毒方法主要有臭氧熏蒸、乳酸熏蒸、双氧水熏蒸以及其他消毒制剂熏蒸，不同的制剂其自身的适用范围不同，所以采用的灭菌方法必须要与实际的环境要求相符合，而且要通过相应的验证，在生产过程中选择消毒方法时，必须要保证消毒的效果达到无菌生产的要求。

在对无菌区进行清洁时常用到的清洁工具就是抹布和拖把，但是清洁工具也会带来一定的微生物污染，但是在清洁时往往把这一点所忽视，所以导致清洁工作不到位，抹布有很多种，有的是短丝的有的是长丝的，为了更好地达到清洁的效果，一般都会选择长丝的抹布。因为海绵的吸水性比较强，在对墙体和地面进行擦拭时，对海绵的要求也比较高，所以在选择拖把时，要尽量避开海绵吸头，选用抹布的吸头，这样就可以拆开进行灭菌清洗处理，对于生产人员的无菌服，要采用全部灭菌密封处理，以免把细菌带入生产区。

对无菌工作服的生产厂家而言，应明确无菌工作服的质量标准，除材质、尺寸 外，还应该有脱落物指标、颗粒过滤效率、细菌过滤效率等指标。经过实际观察、调查分析，我发现南京特丰药业有限公司在生产复方葡萄糖酸钙口服溶 液的过程中基本能够按照GMP 的规定来完成，但在部分细节上还需要加强控制在无菌生产过程中，用于厂房、环境、设备等消毒的消毒剂有很多。如：75%的酒精，0.1%新洁尔灭，5%甲酚皂。由于酒精具有挥发快、消毒效果好、无残留、对人体危害小等优 点，一般都选用 75%的酒精来进行消毒处理。但是消毒剂不可能起到真正的全部杀灭微生 物的效果，而且消毒剂本身也可能带来微生物的污染。无水酒精配制后保存时间过长，由于 酒精易挥发，酒精浓度降低而达不到消毒效果。所以在一定要定期检查，确保消毒剂的功效。

非生产人员如参观人员、设备维修人员、质量检验人员等，由于没有经过专业的微生物 知识、无菌更衣要求和无菌操作要求的培训，在更衣以及无菌生产区域的操作过程中很有可 能给无菌生产区域带来微生物的污染。因此应该严格控制非生产人员进入无菌生产区域。如 果需要进入，应严格培训并由无菌生产区域人员带领进入，并进行指导和监督。生产区域人员最需要的是微生物知识、消毒和灭菌知识等的培训，而且无菌 更衣和无菌操作的培训也非常重要。

玻璃瓶一般采用联动方式的洗瓶，可以减少人为转移过程的微生物污染。由于需要经过 较高温度、较长时间（一般350℃、5min）的烘烤，玻璃瓶的质量和玻璃瓶与胶塞的匹配密 封情况非常重要，既要保证盖塞效果，又要保证密封效果。

[1]罗明生，高天惠.药剂辅料大全[M].成都：四川科学技术出版社，1993.18.

[2]黄兴兰，丁显平．乳酸钙对葡萄糖口服溶液稳定性影响[J].江苏药学与临床研究，2001，9（4）：64.

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1672-5018（2016）07-239-01