非小细胞肺癌的维持治疗

王文，聂希会，王寿强，任兆增

(济钢总医院外一科,山东 济南 250000)

非小细胞肺癌的维持治疗

王文，聂希会，王寿强，任兆增

(济钢总医院外一科,山东 济南 250000)

肺癌/治疗；维持化疗/投药和剂量；无进展生存期

近30年来，随着环境污染和吸烟人数的增加，我国原发性肺癌的死亡率上升了465%，已成为男性发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，也成为女性发病率和死亡率第二位的恶性肿瘤。其中非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占80%，手术、化疗、放疗一直是非小细胞肺癌治疗的方案，手术治疗是最有希望治愈肺癌的手段，但80%的患者在确诊时已失去手术机会，新辅助化疗理念的产生、培美曲塞等新型化疗药物和靶向治疗药物的应用提高了化疗疗效，三维适形放疗也使放疗的适应症放宽、疗效改善，但从肺癌的五年生存率看，1975年13%，2003年15%，2014年16.1%，近40年间仅提高了3.1%，肺癌的发病率和死亡率曲线基本重合，即发病率约等于死亡率的现实说明肺癌仍是无法治愈的疾病。维持治疗方能提高生存率，现报道如下。

1 维持治疗的发展、概念和理论

维持治疗最早始于结核病的治疗经验，后来成功的应用于白血病、结肠癌的治疗，目前已推广至多数实体瘤的治疗中[1]。维持化疗是指给予患者既定周期的诱导化疗，使肿瘤达到最大程度的缓解后，继续按照低毒有效的原则，维持治疗至某个预先设定的时间节点或肿瘤进展[2]。维持化疗有两种模式，一种是持续维持化疗，即采用诱导化疗方案中的一种药物继续治疗，多采用低剂量或低毒性反应的细胞毒性药物或分子靶向药物；另一种是转换维持化疗，是指诱导化疗结束后，采用与原方案无潜在交叉耐药性的新药继续治疗。

维持化疗的理论依据源于Goldie and Coldman的假设[3]中，即在肿瘤细胞产生耐药性之前，应用非交叉耐药的化疗药物，可对肿瘤细胞产生最大杀伤效果，之后Day的模型[4]也显示诱导化疗后，对肿瘤完全缓解（CR）、部分缓解（PR）和疾病稳定（SD）患者，应用小剂量、低毒的化疗药物进行巩固治疗，可提高疗效，而不明显增加不良反应。

维持化疗理论认为：（1）肿瘤细胞会随着时间的延长，逐渐对化疗药物产生耐药性，早期应用有效、低毒的化疗药物维持治疗，可延迟、减少耐药性的产生，杀灭微小转移灶。（2）经过多周期的诱导化疗，肿瘤负荷减少，肿瘤活性被抑制，继续维持治疗可进一步减少肿瘤复发和转移的机会。（3）新型低毒高效化疗药物和分子靶向药物的出现，使患者可耐受长期的化疗，而无明显不良反应，使维持化疗得以迅速推广、应用。

2 非小细胞肺癌的时机和方案选择

美国国立综合癌症网络推荐非小细胞肺癌的一线含铂类药物的化疗方案不应超过6周期，否则不仅不能延长生存期，反而使药物的毒性及不良反应明显增加。研究发现，进行6周期和3～4周期的化疗比较，中位生存期（median survival time,MST）、疾病进展时间（time to progression,TTP）无明显差异，而不良反应发生率提高，生存质量下降[5-7]。完成诱导化疗后，停止治疗，将使肿瘤细胞继续增殖，并获得对化疗药物不同程度的耐药性，即所谓的“化疗假期”。而诱导化疗后序贯维持化疗可减少或避免上述情况的发生，从而显著延长疾病进展时间和提高患者生活质量[8]。连续维持化疗和转换维持化疗选择标准尚无定论，一般认为转换维持化疗适合一般状况好、诱导化疗后病情稳定但肿瘤负荷大的患者，反之则用连续维持化疗较为稳妥。Kerbel等[9]在2002年提出的节拍化疗即抗新生血管化疗，也是维持化疗的经典模式，与传统的高剂量冲击式化疗相反，它是采用常规剂量1/10～1/3的小剂量化疗药物、长期高频率（每周1～3次）给药的化疗方式，节拍化疗的理论依据是肿瘤早期在无独立血供的情况下生长缓慢，增殖和凋亡相对平衡，即休眠期，一旦新生血管形成，肿瘤细胞增殖、转移迅速加快，传统化疗在杀灭肿瘤细胞的同时，也杀灭肿瘤基质细胞。抑制肿瘤内血管生成，但较长的化疗间歇期使肿瘤内血管内皮细胞得以修复和增殖，从而增加了肿瘤血供，加速了肿瘤细胞生长，节拍化疗的治疗靶点是肿瘤内部活化内皮细胞，由于活化血管内皮细胞对化疗药物有比肿瘤细胞更高的敏感性，且遗传物质稳定，增殖过程中不易产生耐药性，可对血管内皮祖细胞产生持续的抑制作用，所以节拍化疗在一定程度上能延缓耐药性的产生，长期应用也有较好的抗肿瘤作用[10]。

3 NSCLC维持化疗药物选择

NSCLC一线化疗方案几乎均含铂类化疗药物，但由于铂类化疗药物明显的毒性和不良反应，一般不用于维持化疗，常用的维持化疗药物有：紫杉醇、吉西他滨、培美曲塞、厄洛替尼、吉非替尼等。

3.1 紫杉醇 Belani等[11]采用紫杉醇联合卡铂方案进行四周期化疗后，继续紫杉醇每周一次的维持化疗，但实验结果显示：维持化疗组无进展生存期（progression of survival,PFS）和总生存期（overall survival,OS）分别是38周、75周，对照组PFS和OS分别是29周、60周，虽然PFS、OS均有所延长，但无统计学意义，且不良反应增加。ECOG4509研究显示，晚期NSCLC诱导化疗后，采用紫杉醇联合卡铂、贝伐珠单抗维持化疗显著延长了生存期。

3.2 吉西他滨 Belani等[12]在美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）2010年会议上介绍了用吉西他滨联合卡铂方案后继续吉西他滨维持化疗治疗NSCLC的研究结果，维持化疗组PFS3.9个月、OS8.0个月，最佳支持治疗（best support care，BSC）组PFS3.8个月、OS9.3个月，PFS和OS均无明显改善，且吉西他滨维持化疗不适用于基线功能评分差的患者。Brodowicz等的研究吉西他滨联合顺铂方案后继续吉西他滨维持化疗和BSC组比较结果显示：TTP较最佳支持治疗（best support care，BSC）的显著延长（P＜0.001），维持化疗组PFS和OS分别是6.6个月、13.0个月，BSC组PFS和OS分别是5.0个月、11.0个月，总生存期升高，但无显著性差异（P=0.195），进一步分组研究还发现基线功能评分＞80分的患者维持组总生存率22.9个月较BSC组8.3个月显著延长，基线功能评分差的患者维持组7.7个月较BSC组7.0个月无明显改变，说明维持化疗疗效与患者一般状况密切相关。

3.3 培美曲塞 JMEN研究[13]比较了晚期NSCLC患者在培美曲塞联合顺铂的一线诱导化疗后随机接受培美曲塞和安慰剂维持治疗的疗效，发现培美曲塞组和安慰剂组的疾病控制率分别为51.7%、33.3%，两组的PFS分别为4.3个月、2.6个月，效果显著（P＜0.001），两组的OS分别为13.4个月、10.6个月，有增长趋势，有显著性差异（P＜0.05），进一步分组研究发现鳞癌患者的两组OS分别为9.9个月、10.8个月，培美曲塞维持治疗未使患者获益（P＞0.05），而非鳞癌患者两组OS分别为15.5个月、10.3个月，增长趋势更加显著，有显著性差异（P＜0.005）。研究还发现培美曲塞有很好的耐受性，Ⅲ度及Ⅲ度以上的毒性反应发生率＜5%。

3.4 靶向治疗药物 作为近年来NSCLC化疗的主要突破，靶向治疗药物厄洛替尼和吉非替尼已成为二线、三线治疗的常用药物，由于其具有疗效可靠、安全性好、服用方便等优点，是维持治疗的理想药物，SATURN研究[14]比较了在含铂类双药化疗一线化疗后用厄洛替尼和安慰剂维持治疗的疗效，两组间的PFS分别为12.3周、11.1周，两者有统计学意义（P＜0.0001），两组的OS分别为12个月和11个月，厄洛替尼维持治疗延长了患者的OS（P＜0.01）。亚组分析显示EGFR突变型患者获益更明显，野生型患者的OS也有延长趋势。WJTOGO0203研究[15]中在进行4～6周期含铂双药诱导化疗后，进行吉非替尼维持化疗，PFS达4.8个月，观察组仅2.6个月，效果明显（P＜0.0001），两组的OS分别为12.9、13.7，无明显疗效，亚组分析显示腺癌患者的OS明显改善（P＜0.05）。中山大学的INFORM研究中，对一线诱导化疗后获得完全缓解（CR）、部分缓解(PR)、疾病稳定（SD）的晚期NSCLC患者进行吉非替尼维持治疗，PFS为4.8个月，对比安慰剂组的2.6个月，,明显延长（P＜0.001），尤其EGFR突变型患者的PFS高达16.6个月，安慰剂组为2.8，疗效惊人（P＜0.001），PFS超过大多数临床研究的OS，这也是迄今为止晚期NSCLC生存获益最明显的研究。

维持化疗作为近年出现的新的治疗手段，还面临许多问题，多数的研究中，PFS改善明显，生存期却无显著性差异，显示维持化疗未能有效延长晚期NSCLC患者生存时间，在选择何种药物进行维持化疗，以及药物剂量、用药间隔、停药指标等多个方面尚无规范化的治疗方案，有待在进一步的临床研究中不断总结、完善。

随着NSCLC研究的不断深入，手术、化疗、放疗联合的综合治疗、针对不同患者采用个体化、规范化的治疗方案已成为治疗趋势，采用一线诱导化疗和维持治疗相结合的全程管理治疗模式，对诱导化疗获益的患者，根据患者基线功能评分、治疗依从性，综合评估维持治疗的利弊，采用低毒、有效、方便的药物，审慎进行长期的维持化疗，抑制肿瘤生长、减少肿瘤负荷，从而减轻症状，延长生存时间，提高患者生活治疗，才能使患者真正从维持治疗中获益。

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10.3969/j.issn.1008-4118.2016.02.030