肿瘤微环境中淋巴细胞的种类与功能研究进展

李艳双　杨丽娟

华北理工大学临床医学院　河北唐山　063000；①河北医科大学基础医学院

肿瘤微环境中淋巴细胞的种类与功能研究进展

李艳双杨丽娟①

华北理工大学临床医学院河北唐山063000；①河北医科大学基础医学院

[关键词]淋巴细胞微环境肿瘤

肿瘤微环境是肿瘤细胞生存的空间，是由许多因素交织在一起的复杂的微小环境，包括多种细胞及其分泌的各类因子。这些细胞和因子彼此之间相互作用，使肿瘤微环境向着有利于肿瘤生长的趋势发展[1]，其中淋巴细胞即参与了这种趋势的形成[2]。肿瘤浸润的淋巴细胞并没有发挥其相应的免疫功能，而是在肿瘤微环境的压力下，对肿瘤细胞的生长及其免疫逃逸起了促进作用[3]。而且浸润淋巴细胞的类别与肿瘤的生长大小及其预后、复发和转移有密切关系[4]。

淋巴细胞可以分为T淋巴细胞和B淋巴细胞，成熟的T淋巴细胞依据其细胞表面是否表达CD4或CD8分子可以分为CD4+和CD8+T淋巴细胞。CD4+效应T细胞依据其分泌的细胞因子的不同，又可进一步分为Th1细胞、Th2细胞、Th17细胞、Treg细胞等。现对其在肿瘤发生发展中的作用及在肿瘤微环境中的浸润情况以及生物学功能综述如下。

1Th1/ Th2淋巴细胞

Th1细胞主要分泌细胞因子白细胞介素(IL)-2、干扰素(IFN)-γ等，介导与局部炎症相关的免疫应答，而且可以活化CD8+的T淋巴细胞和自然杀伤细胞(NK)，参与细胞免疫应答。IFN-γ在Th1细胞调节功能中起关键作用，亦可维持Th1细胞表型的稳定性[5]。而Th2细胞主要分泌IL-4、IL-6、IL-10等细胞因子，在体液免疫中起关键作用。Th1和Th2细胞及其分泌的细胞因子之间有一定的关联性。Th1细胞分泌的细胞因子IFN-γ可以诱导Th1细胞的分化，但却降低Th2细胞的分化和增殖，使IL-4等细胞因子分泌减少。而相反Th2细胞分泌的细胞因子IL-4可诱导Th2细胞的分化增殖，但能减少Th1细胞分泌IFN-γ。Th1和Th2细胞不仅在免疫应答中起关键作用，在肿瘤微环境中，对肿瘤的发生发展也起到不可或缺的作用。已有证据表明，IFN-γ具有抗肿瘤免疫应答的作用[6]。而Th2细胞及其分泌的细胞因子可以通过活化巨噬细胞及髓源抑制细胞参与肿瘤的发生发展过程[7,8]， Th2细胞及其细胞因子是否促进了肿瘤的发生发展，还有待进一步证明。

2Th17细胞

除了Th1和Th2细胞外，还发现一类效应T细胞的亚群，即Th17细胞亚群。Th17细胞是效应T细胞中最早参与抗感染应答的细胞。不仅许多细胞因子和转录因子可以调节Th17细胞的增长，如IL-6、转化生长因子(TGF)-β、RAR相关孤儿受体(ROR-γt)等[9]，而且Th17细胞本身也可以分泌许多细胞因子，如IL-17、IL-21、IL-22等。其中IL-17是一种促炎因子，不仅可以活化粒细胞和单核细胞，还可以诱导上皮细胞分泌趋化因子以及促进其他炎性因子和前列腺素的分泌[10]。

Th17细胞及其分泌的细胞因子除了参与抗感染免疫应答外，与肿瘤的发生发展及预后也有极其密切的关系。首先，与健康机体相比，多种肿瘤患者的外周血和肿瘤组织中Th17细胞的比例是有变化的。Th17细胞仅占健康人循环CD4+T细胞的少数[11,12]。与正常人相比，胃癌患者的外周血中Th17细胞的比例升高[13]。在鼠的上颌面肿瘤、纤维肉瘤、前列腺癌的模型中，也可以检测到比例升高的Th17细胞[14]。有研究发现，人类多种恶性肿瘤中，浸润的T淋巴细胞，Th17细胞的比例较相邻的组织是显著升高的，例如，肝细胞癌[15]、头颈部鳞状细胞癌[16]、乳腺癌[17]、胰腺癌[18]。然而，尽管卵巢癌患者肿瘤组织中Th17细胞的比例较正常人显著升高，但是其外周血中Th17细胞的比例并没有明显的变化[19]。

上述说明肿瘤患者外周血及肿瘤组织中Th17细胞的数量与正常人相比有变化，但Th17细胞对肿瘤发生发展的作用尚有争议[20]。许多证据表明，在肿瘤微环境中，Th17细胞起抗肿瘤效应。有研究表明Th17细胞有较好的抗肿瘤作用，特别是其与IFN-γ、Th1细胞或活化的CD8+T细胞共同存在时[21～23]。Th17细胞可以通过刺激趋化因子(CXCL)9、10的生成来招募效应T细胞，这些效应T细胞在抗肿瘤免疫应答中起积极的作用[24]。Th17细胞分泌的细胞因子IL-17高表达对肿瘤的生存期也起到正面作用[17]。但是，相反的发现在肿瘤微环境中，Th17细胞可以促进肿瘤的发展[25,26]，而IL-17也有促进肿瘤生长的作用[27]。有研究表明，IL-17高表达与肿瘤的微血管密度、不良预后和低生存期有关系[28,29]。同样，在黑色素瘤中，IL-17可以通过与其他细胞因子作用而促进肿瘤血管的发生[20]。

综上所述，Th17细胞在肿瘤微环境中既有抗肿瘤作用，又有促进肿瘤生长的作用，这也许与其数量及其在肿瘤微环境中的特性和肿瘤的阶段有关。

3Treg细胞

Treg细胞是另一种CD4+T细胞亚群，具有明显的免疫抑制作用，可通过不同的途径对机体的免疫应答进行负调节作用。可以抑制NK细胞的活性及CD8+T细胞的溶细胞功能[9,30]。Treg细胞也可以分泌多种细胞因子及转录因子，例如IL-10、TGF-β、Foxp3等。其中Treg细胞的特征性转录因子是Foxp3[31]。作为Treg细胞的关键的转录调节因子，Foxp3可以抑制炎性因子的表达，并可以促进Treg细胞的相关基因的表达[32]。Treg细胞不仅可以抑制宿主的免疫应答，而且在对肿瘤抗原的免疫应答的调节中也起到重要的作用[33,34]。另外肿瘤细胞可以招募Treg细胞到肿瘤的微环境中去。许多研究证明，多种肿瘤患者外周血中及肿瘤组织中分离出的Treg细胞占总T细胞的比例升高，如卵巢癌[35]、黑色素瘤[36]、肝癌[37]、胃癌[38]、淋巴瘤[39]、宫颈癌[40]。Treg细胞在肿瘤微环境中的比例增加，抑制了机体对肿瘤细胞的抗肿瘤免疫应答，而且可以诱导肿瘤局部的免疫耐受，从而限制了免疫疗法的抗癌疗效。有研究表明，肿瘤浸润的Treg细胞可以抑制初始T细胞的增殖[41]，在卵巢癌中，Treg细胞的比例升高与癌症患者的不良预后紧密关联[35]。在宫颈癌中发现，Treg细胞出现的频率与肿瘤的分化程度有关，肿瘤分化程度越低，Treg细胞出现的频率越高[42]。以上这些表明Treg细胞在肿瘤微环境中可以抑制机体的抗肿瘤免疫应答，从而促进肿瘤的生长。

Th17细胞和Treg细胞及其分泌的细胞因子之间也存在一定的关系，从而影响肿瘤的发生发展。有研究表明在前列腺癌的肿瘤组织中，肿瘤浸润的T淋巴细胞主要是Th17细胞和Treg细胞[25]。而Treg细胞相关的转录因子TGF-β可以诱导Th17细胞表达外核苷酸酶，从而释放免疫抑制腺苷。而当TGF-β与IL-6共同存在时，Th17细胞可以通过释放抑制性的细胞因子IL-10从而行使其调节功能。而且Th17细胞因其可塑性可逐渐转变为Treg细胞，这种转变或许与T细胞抗原受体有关。

4CTL细胞

除了对以上几种淋巴细胞的研究外，对CTL细胞也有相关的研究。CTL有CD4+CTL和CD8+CTL，其中CD8+CTL是机体发挥细胞毒作用的主要效应细胞。CTL也会影响肿瘤的生长。在乳腺癌的肿瘤微环境中可检测到大量的CTL， CTL能够通过分泌穿孔蛋白以及颗粒霉素B而使肿瘤细胞发生溶解，FasLCTL还可以通过Fas/ FasL途径而诱导肿瘤细胞凋亡。因此CTL对肿瘤细胞具有杀伤作用，但是某些肿瘤细胞可以通过使Fas表达下调或FasL的表达增加，从而逃避免疫细胞的攻击。而且肿瘤特异性的CTL的增殖及其细胞毒作用可以被Treg抑制[42]，从而降低了CTL对肿瘤细胞的杀伤效应。

5小结

综上所述，肿瘤微环境中浸润的淋巴细胞并不是都会产生抑瘤效应，而是因其种类、数量及其功能不同，对肿瘤的发生发展、预后及其生存期有着不同的作用。而且一种淋巴细胞通过不同的途径机制既可以抑制肿瘤的生长，也可以促进肿瘤的生长；且一种淋巴细胞的作用可能会被另外的淋巴细胞或细胞因子抑制。在复杂的肿瘤微环境中淋巴细胞不只是参与其中，而是淋巴细胞与淋巴细胞之间，以及与其他细胞和细胞因子之间都有着复杂的作用关系。因此对肿瘤微环境中的淋巴细胞还需要进一步深入研究，为肿瘤的治疗提供更多的新思路、新靶点、新方法。

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(2015-09-26收稿)(张爱国编辑)

【作者简介】李艳双(1985-)，女，硕士，助教。研究方向：肿瘤免疫。

【通讯作者】杨丽娟。

[中图分类号]R 392.12

[文献标识码]A

[文章编号]2095-2694(2016)03-245-05