贝伐珠单抗治疗糖尿病性黄斑水肿的疗效观察

段直光，贾云琴，莫　逆，俞丽云，陈银朝，刘　敏，蒲世雪，周　霞

（大理大学大理非直属附属医院，云南大理　671000）



贝伐珠单抗治疗糖尿病性黄斑水肿的疗效观察

段直光，贾云琴，莫逆，俞丽云，陈银朝，刘敏，蒲世雪，周霞

（大理大学大理非直属附属医院，云南大理671000）

［摘要］目的：评价玻璃体腔内注射贝伐珠单抗治疗糖尿病性黄斑水肿的临床效果与安全性。方法：对接受玻璃体腔注射Bevacizumab（1.75 mg）治疗的20例（26眼）糖尿病性黄斑水肿患者进行回顾性分析，对比分析治疗前后1、2、3、6月最佳矫正视力、眼压、黄斑中心凹厚度变化。对所有病例进行6月以上的随访观察。结果：在20例（26眼）患者中平均年龄（57±18.56）岁。治疗前患者的基线平均对数BCVA为（logMAR 0.82±0.63），CFT为（624.2±176.1）μm，注药后1周CFT没有显著改善，但BCVA有显著提高，经平均随访9.8 mo，BCVA，CFT均较基线有显著改善，差异有统计学意义（P＜0.01）。终末随访时BCVA提高≥两行有22眼（84.6%），稳定2眼（7.7%）。本组患者共接受了92次玻璃体腔内注射，平均每眼注射次数为（3.98±1.52）次。结论：玻璃体腔内注射bevacizumab可明显改善糖尿病黄斑水肿患者的视力，减轻黄斑水肿，减少CNV渗漏，重复治疗效果更佳。但远期疗效尚须进一步观察。

［关键词］贝伐珠单抗（阿瓦斯汀）；糖尿病视网膜病变；黄斑水肿；玻璃体腔注射

［DOI］10. 3969 / j. issn. 2096-2266. 2016. 04. 016

糖尿病视网膜病变（Diabetic retinopathy，DR）是糖尿病伴发的常见视网膜疾病，而糖尿病性黄斑水肿（diabetic macular edema，DME）是造成视力损害的最主要原因之一。研究证实，视网膜缺氧在DME发病中起积极的作用〔1〕，因缺氧而产生的血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）通过增加紧密连接蛋白的磷酰化〔2〕，增加了血管通透，外渗的液体和血浆成分进入视网膜致其增厚，发生DME。对DME的治疗常规采用局部或格栅样激光光凝治疗，能在一定程度上减轻黄斑水肿，改善视力损害，但在弥漫性的DME治疗中疗效差。在对DR动物模型的许多研究中发现因视网膜缺氧导致的玻璃体腔内VEGF水平表达明显升高，所以目前国内外应用抗VEGF药物来治疗DME的研究已成为热点。

贝伐珠单抗（Bevacizumab，Avastin）是血管内皮生长因子抑制剂，是一种新型的抗VEGF人源化单克隆抗体，能与血管内皮生长因子的异构体结合，有效阻断血管内皮生长因子与其受体的结合，使血管内皮生长因子浓度降低，血管渗漏减少，黄斑水肿明显减轻〔3-4〕。我院眼科2011年开始应用Bevacizumab治疗糖尿病性黄斑水肿20例（26眼），对病例资料进行回顾性、非对照性分析，评价Bevacizumab治疗DME的有效性和安全性，结果如下。

1　临床资料

1.1一般资料20例（26眼）DME患者，其中，男12例（16眼），女8例（10眼），左眼15眼，右眼11眼；年龄44～70岁，平均（57±18.56）岁，治疗前常规进行眼科检查、眼科B超、眼底彩色照相、FFA（眼底荧光素血管造影）及OCT（光学相干断层扫描）检查以明确诊断。患者从发病到接受初次治疗的时间为0.2～18个月，平均为（3.9±5.8）个月。26眼接受了11批次，共92次Bevacizumab玻璃体腔内注射，注射频次2～4次/眼，平均（3.98±1.52）次。距首次注药随访时间6月以上。本组病例均未进行眼底激光或PDT等治疗，部分患者口服过非特异性药物。

1.2治疗方法该研究已经获得医院医学伦理委员会批准。治疗前让患者及其家属知晓治疗目的及可能出现的并发症，并签署治疗的知情同意书。所有糖尿病性黄斑水肿病例均排除严重心脑血管疾病和眼表感染性疾病。术前3 d开始滴左氧氟沙星滴眼液，严格按照内眼术前准备，用林格试液+0.5%碘附行结膜囊冲洗，奥布卡因眼表麻醉，注射时按内眼手术消毒、铺巾，1 mL注射器抽取Bevacizumab 0.1 mL（1.75 mg），距角巩缘3.5 mm经睫状体扁平部垂直眼球进针，将药物注射于玻璃体腔，用无菌干棉签按压注射点，观察患者眼压及有无光感和指数视力，以排除急性动脉阻塞，术毕结膜囊内涂氧氟沙星眼膏，纱布包封至第2天。

1.3随访时间和内容分别于注射后1 d、1周，1、3、6、12月对患者进行随访。密切观察注药后视网膜脱离、眼内炎、玻璃体积血、高血压和心脑血管疾病等并发症发生。检查患者视力、眼表情况、眼压和不良反应。记录裸眼与最佳矫正视力（BCVA）、眼压（IOP），观察眼底变化情况。治疗后1、2、3月行眼底照相、眼底萤光血管造影（FFA）检查及光学相干断层扫描（OCT）检查。平均随访（10.26±4.87）月。分别采用日本TOPCON公司免散瞳眼底相机进行眼底照相，记录眼底病变的变化情况，用德国Zeiss公司OCT的“快速扫描模式”复查同一经线黄斑厚度，分析、记录黄斑中心凹厚度。

1.4评价指标观察注药后1、7 d，1、3、6、12月和最终随访时的最佳矫正视力（BCVA）、眼压（IOP）、黄斑中心凹厚度（CFT），来评价Bevacizumab治疗糖尿病性黄斑水肿的药物剂量、注射时间间隔、临床治疗效果、药物安全性及不良反应。

1.5结果判定标准以末次随访时的BCVA和CFT作为疗效评价指标。

1.5.1视力改善情况有效：视力提高2行以上，或视力＜0.1者，视力提高0.04；视力稳定：视力＞0.1者，视力提高或下降不超过2行；无效：视力下降不超过2行，视力＜0.1者，视力下降0.04。

1.5.2记录观察治疗前后黄斑中心凹厚度和黄斑部形态改变OCT直观观察黄斑部形态变化，同时测量CFT，CFT降低，提示黄斑水肿有吸收，如果OCT示CFT及形态恢复正常，则提示黄斑水肿消退；FFA显示黄斑区渗漏减少，提示黄斑水肿有吸收，FFA显示黄斑区渗漏消失，提示黄斑水肿消退。

1.6统计学处理采用SPSS13.0统计软件，结果采用（均数±标准差），P＞0.05为差异无统计学意义，P＜0.05为差异具有统计学意义。

2　结果

2.1观察经治疗后眼前后节变化及并发症本组病例部分患者注射后出现轻微眼痛及眼部异物感，发生轻微结膜下出血5眼，出现轻度结膜充血和水肿3眼，于注射后3～4 d自行吸收、消散，在随访期间未发生注射口并发症、玻璃体出血、眼内炎、视网膜裂孔、视网膜脱离、脉络膜脱离及高血压、心脑血管疾病等。

2.2治疗前后视力变化分析对比分析26眼病例术前视力为FC/20 cm-0.2，其中＜0.1者20眼，0.1-0.2者6眼；将视力数指记为0.01，患者平均视力为（0.62± 0.183）（logMAR转换）。治疗后最终随访时视力均有不同程度提高，视力＜0.1（4眼），0.1-0.3（16眼），0.3-0.5（6眼），矫正视力平均为（0.64±0.43），其中有效22眼（84.6%），稳定2眼（7.7%），无效2眼（7.7%），治疗后各随访时间点的最佳矫正视力与治疗前相比有明显提高，其基线BCVA范围为0.01-0.5，末次随访最佳矫正视力基线平均对数为（logMAR 1.02± 0.56）与治疗前患者的最佳矫正视力基线平均对数（logMAR 0.82±0.63）相比改善显著，差异有统计学意义（P＜0.01）。在本组研究中我们将再次注药前后的最佳矫正视力变化，作为基线水平来观察评估再次注药后效果，在再次注药的26眼中有22眼（84.6%），1周后最佳矫正视力改善显著（P＜0.01）。

2.3眼压观察治疗前26眼眼压12.8～19.6 mmHg （1 kPa=7.5 mmHg），平均为（14.6±2.5）mmHg。第2天随访眼压平均为（19.4±6.5）mmHg，其中2眼（7.7%）＜8 mmHg，1眼为7.1 mmHg，3 d后提高至11.7 mmHg，10眼（38.5%）＞21 mmHg，未给特殊处理，3 d后恢复至注药前水平，其余患者眼压波动不明显。最终随访时病例眼压均在正常范围内。

2.4治疗前后及相关时间点的CFT值对比分析26眼DME患者共接受了92次玻璃体腔内注射，平均（3.98±1.52）次。所有患者治疗后各时间点的CFT值与治疗前相比，均有下降，由治疗前的CFT （624.2±176.1）μm，降至治疗后l、3、12月CFT分别为（365.11±23.212）μm，（333.42±35.526）μm，（257.6±126.4）μm，相比差异有统计学意义（t=11.38，P＜0.01）。治疗后6个月与3个月时相比，P＞0.05差异无统计学意义。12月后的OCT扫描显示，18眼（69.2%）黄斑区无明显囊样积液，黄斑水肿（ME）完全缓解。8眼（30.8%）黄斑区积液仍明显。CFT在注药后1周没有发生明显降低。基线CFT 169-682平均（624.2±176.1）μm，虽然随访的时间点不同，统计学检验可能没有意义，但注药后均较注药前有所降低，末次随访时CFT（254.8±141.2）μm，较基线有显著性改善，较基线水平降低44.2%。在本组研究中我们对ME复发的患者再次注药后，CFT值可恢复至复发前水平，将再次注药前的CFT作为基线水平来观察再次注药的效果，在再次注药的26眼中，有22眼（84.6%），1周后CFT又有显著改善（P＜0.05）。

3　讨论

贝伐珠单抗在眼科的应用是标示外的应用治疗，虽因缺乏可靠的临床试验证据而尚未得到美国FDA批准，但因其在治疗新生血管性疾病中的良好效果已被用来治疗眼部新生血管性疾病〔5〕。目前国内外许多临床及基础研究对贝伐珠单抗治疗新生血管性疾病做出了许多有效性和安全性的评价〔6-8〕。研究证实，组织缺血缺氧对VEGF的表达起到重要的调节作用，加速VEGF高表达。VEGF靶向作用于血管内皮细胞，促进血管内皮细胞的有丝分裂及增生，增加血管的通透性，促进新生血管的生成〔9〕。而贝伐珠单抗是人源化的VEGF单克隆抗体，与人体内各种VEGF亚型结合，从而抑制VEGF作用，所以玻璃体腔注射抗VEGF药物，可以直接作用于视网膜，降低VEGF的浓度，有效减少血管渗漏，进而缓解糖尿病黄斑水肿，同时能促进黄斑形态和功能改善〔3-4，10-13〕。

本组病例中贝伐珠单抗治疗DME取得了良好效果，注药1周后，BCVA较注药前有明显提高。经过9个月的随访观察，CFT降低明显，末次随访时85.7%病例视力提高达2行以上，14.3%病例视力稳定，随访过程中视力无明显波动。末次随访基线平均对数最佳矫正视力为（logMAR 1.02±0.56），CFT （364.84±150.79）μm，与治疗前患者的基线平均对数最佳矫正视力（logMAR 0.82±0.63），CFT（626.5± 178.0）μm相比有明显改善。治疗结果与HARITOGLOU等〔13〕报道的结果相近。在再次或多次接受注药的19眼中，1周后BCVA也提高显著，有50.0%病例视力提高达2行以上，同时CFT也明显变薄，黄斑形态改善显著。

本组病例Bevacizumab的玻璃体注射剂量为1.75 mg，部分患者注射治疗后ME可能复发，本研究病例6个月内大多数患者均接受重复注药，经再次注药后患者病情可得到及时控制，实现了治疗效果延续性。目前我们治疗的病例在注药后4周内BCVA和黄斑病变程度保持稳定，所以我们选择的治疗间隔时间为6周左右。在再注药和注药频率上，我们通过对患者的依从性和经济承受能力及术后随访情况等综合因素的评估，来得出再次注药的相关指征〔14〕：①首次注药1月后视力及黄斑形态无明显改善，FFA示黄斑区脉络膜新生血管（CNV）的渗漏无明显改善，甚至加重，或者OCT检查黄斑区无明显改善。②注药后视力曾经明显好转，黄斑形态改善明显，同时CFT也变薄，但患者感觉视力下降，同时FFA和/或OCT提示病情反复。③眼底相关检查发现有新生血管出现或黄斑下有出血灶，黄斑下持续渗漏。

OCT检查是目前黄斑部疾病的最主要检查、诊断和评估手段之一〔15〕。如果伴发的视网膜下增殖严重，同时伴有视网膜神经上皮下或色素上皮下积液时可能在OCT自动测量中影响检测效果，为使自动测量和检测指标的一致性，我们将CFT用来评价黄斑厚度的指标。由于糖尿病性黄斑水肿患者常伴有视网色素上皮层脱离（PED）和纤维化，所以在检测过程中OCT较FFA更具敏感性，病变更易被发现。所以在注药后常规复查OCT，来动态观察治疗后ME的变化情况，评估疗效，判断是否进行再次注药及注药的时间间隔。

本研究证实玻璃体腔内注射Bevacizumab治疗由VEGF表达水平增高导致的ME取得了良好的疗效，患者视觉质量得到了明显改善，CFT变薄，黄斑形态得到了改善，全身和眼局部未出现严重的不良反应，是目前治疗黄斑水肿的安全有效的方法之一〔14〕。玻璃体腔注射贝伐珠单抗治疗DME，操作简单方便、安全、有效的，给眼底新生血管疾病的治疗带来了新的变革，同时由于便宜的治疗费用给DME患者减轻了经济负担、带来了治疗的希望。目前几种抗VEGF药物中，Ranibizumab费用贵，高出Bevacizumab100倍左右，所以Bevacizumab价格优势明显，同时Bevacizumab半衰期更长，注射间隔时间可以更长，短期治疗效果显著，患者不仅视觉质量好转快，黄斑形态及CFT的改善明显，所以玻璃体腔内注射Bevacizumab仍然是当今眼科界尤其经济欠发达地区的主流选择，应用前景广阔。但Bevacizumab作为标示外应用治疗，我们在治疗前不仅应评估好适应症和治疗利弊，更应让患者及家属知晓治疗过程、疗效和可能的并发症，治疗前后尽可能获得患者的知情同意和积极配合，谨慎地开展好该项临床研究。

由于本研究样本量及观察时间有限，Bevacizumab的安全性和有效性有待我们继续探讨，目前相关的研究大多都是借鉴欧美等国的成果，尚缺乏国内患者的高等级的循证医学资料，我们仍需要长期、大样本、前瞻性、随机对照和多中心的研究，Bevacizumab长期疗效、注药间隔时间及频率、药物剂量、长期用药的安全性等问题仍需要继续探讨和总结，需要进行更多更客观的评估，充分证实眼内抗VEGF药物治疗的安全性、有效性，来进一步客观评价其治疗效果及安全性。

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（责任编辑董杰）

Clinical Observation of Bevacizumab in the Treatment of Diabetic Macular Edema

Duan Zhiguang，Jia Yunqin，Mo Ni，Yu Liyun，Chen Yingchao，Liu Min，Pu Shixue，Zhou Xia
（People's Hospital of Dali Prefecture，Dali，Yunnan 671000，China）

〔Abstract〕Objective: To evaluate the clinical effect and safety of intravitreal injection of bevacizumab in the treatment of diabetic macular edema. Methods: The records of 26 eyes of 22 patients treated with intravitreal injection of 1.75mg bevacizumab for diabetic macular edema were retrospectively analyzed. Best corrected visual acuity（BCVA），intraocular pressure，choroidal leaks，central retinal thickness（CFT）1，2，3 months and 6 months before and after the treatment were analyzed and compared. Follow- up observation were carried out among all cases after 6 months. Results: 26 eyes of 22 patients with the average of（57±18.56）years old were included. The mean baseline of BCVA，CFT were（logMAR 0.82±0.63），（624.2±176.1）μm respectively. Although there was no significant decrease in mean CFT one week after the injection，the mean BCVA had significant improvement. At the last visit of 9.8 months' follow up，BCVA and CFT showed significant improvements over baseline values，which had a significant difference（P＜0.001）. BCVA was improved by at least two lines in 22 eyes（84.6%），remained stable in 2 eyes（7.7%）at the last visit. A total of 92 injections were performed and the average number of injections was（3.98±1.52）in the group. Conclusion: Intravitreal injection of bevacizumab can improve the visual acuity，reduce macular edema and choroidal leakage in patients with diabetic macular edema. Repeated treatment has better effect，but a prolonged treatment effect needs further observation.

〔Key words〕bevacizumab（avastin）；diabetic retinopathy；macular edema；intravitreal injection

［中图分类号］R774.1

［文献标志码］B

［文章编号］2096-2266（2016）04-0055-05

［基金项目］大理州科技计划基金资助项目（20125）

［收稿日期］2015-09-22［修回日期］2015-12-30

［作者简介］段直光，教授，主要从事玻璃体视网膜疾病和白内障研究.