恩替卡韦对乙肝肝硬化代偿期乙肝病毒应答、肝功能水平的影响

何峰，王慧，刘超

(安庆市第一人民医院感染科，安徽安庆246003)

恩替卡韦对乙肝肝硬化代偿期乙肝病毒应答、肝功能水平的影响

何峰，王慧，刘超

(安庆市第一人民医院感染科，安徽安庆246003)

目的探讨恩替卡韦对乙肝肝硬化代偿期乙肝病毒应答、肝功能水平的影响。方法选择2012年1月至2015年9月我院收治的乙肝肝硬化代偿期患者74例，将其按照随机数字表法随机分为观察组和对照组，每组37例，对照组给予阿德福韦酯口服、观察组给予恩替卡韦片口服，比较两组患者治疗6个月后的临床疗效、病毒应答情况，以及治疗前后的肝功能、HBV DNA水平。结果观察组患者治疗总有效率为91.89%(34/37)，明显高于对照组的72.97%(27/37)，差异具有统计学意义(P＜0.05)；治疗6个月后，观察组患者病毒完全应答15例、部分应答13例、无应答9例，对照组患者完全应答7例、部分应答12例、无应答18例，观察组病毒应答情况明显优于对照组，差异具有统计学意义(P＜0.05)；治疗后两组患者谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、AST水平均有所降低，且观察组降低程度明显优于对照组，差异均具有统计学意义(P＜0.05)，而治疗前后两组患者的总胆红素(TBΙL)水平均无明显变化(P＞0.05)；治疗3个月和6个月后，两组患者HBV-DNA水平均显著降低，且观察组降低程度显著优于对照组，差异均具有统计学意义(P＜0.05)。结论恩替卡韦治疗乙肝肝硬化代偿期患者具有着显著的临床疗效，其能够有效提高患者的病毒应答反应，有助于患者肝功能的改善并延缓病情的进展，值得临床推广运用。

恩替卡韦；乙肝肝硬化代偿期；病毒应答；肝功能；临床疗效

我国作为一个乙型肝炎的多发国家，相关数据显示，对于未经正规治疗的代偿期乙肝肝硬化患者其5年死亡率为16%，而对于失代偿期乙肝肝硬化患者其5年死亡率则高达86%，表明代偿期肝硬化患者一旦病情进展成为失代偿期乙肝肝硬化，患者的死亡率将出现显著升高[1-2]。因此对于乙肝肝硬化患者，如何延缓代偿期向失代偿期的病情进展成为了临床医师所共同面对的难题。恩替卡韦是一种新型的乙肝病毒治疗药物，对于失代偿期乙肝肝硬化患者具有着显著的临床疗效[3-4]。本研究探讨恩替卡韦对乙肝肝硬化代偿期乙肝病毒应答、肝功能水平影响，为临床提供一定的指导作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择我院2012年1月至2015年9月收治的乙肝肝硬化代偿期患者74例，均为HBeAg阳性乙肝病毒慢性携带患者，其中男性56例，女性18例；年龄22～73岁，平均(47.39±12.04)岁；体质量46～72 kg，平均(59.18±10.25)kg；乙肝病程3～11年，平均(6.62±1.83)年，治疗前肝功能Child-Pugh分级均为A级。按照随机数字表法将74例患者随机分为观察组和对照组，每组各37例，两组患者一般资料分布基本一致，差异无统计学意义(P＞0.05)，见表1。

表1 两组患者一般资料比较(±s)

表1 两组患者一般资料比较(±s)

组别例数男/女(例)平均年龄(岁)平均体质量(kg)平均病程(年)观察组对照组χ2/t值P值37 37 26/11 30/7 1.175＞0.05 46.32±10.87 49.21±14.65 0.964＞0.05 60.85±11.36 57.46±9.30 1.405＞0.05 7.08±2.22 6.24±1.54 1.891＞0.05

1.2 诊断标准参照中华医学会肝病学分会、感染病学分会联合修订的《病毒性肝炎防治方案》中乙型肝炎肝硬化的相关诊断标准[5]，且病毒呈活动性复制患者。

1.3 纳入与排除标准(1)纳入标准：①患者符合乙肝肝硬化代偿期相关诊断标准；②年龄在18周岁及以上；③HBV DNA＞104copies/mL；④总胆红素(TBΙL)水平＜2倍正常上限，谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)＜10倍正常上限；⑤患者自愿签署知情同意书，且依从性好，积极配合治疗、按时完成复诊。(2)排除标准：①HBeAg阴性患者；②由于其他原因所导致的肝硬化；③并发自发性腹膜炎、肝性脑病，上消化道出血等肝硬化失代偿期患者；④合并重型肝炎、深度肝昏迷、恶性肿瘤患者；⑤孕妇以及哺乳期妇女；⑥过敏体质患者。

1.4 治疗方法对照组患者给予阿德福韦酯片(悦康药业集团有限公司，国药准字H20110088，规格：10 mg/片，1片/次，1次/d，口服)，观察组患者给予恩替卡韦片(中美上海施贵宝制药有限公司，国药准字H20052237，规格：0.5 mg/片，1片/次，1次/d口服)。两组患者均观察6个月，若治疗期间患者出现谷丙转氨酶超过10倍正常值上限或者总胆红素超过两倍正常值上限则给予保肝降酶等对症处理。

1.5 观察指标①治疗6个月后的临床疗效；②治疗6个月后病毒应答情况；③治疗前、治疗3个月、治疗6个月时的肝功能情况；④治疗前、治疗3个月、治疗6个月时的HBV-DNA水平；⑤治疗前后进行血常规、尿常规、大便常规、肾功能以及心电图检查，且观察治疗期间出现的药物相关不良反应。

1.6 治疗应答评定标准参照《病毒性肝炎防治方案》[5]中相关评定标准：①完全应答：HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，经过治疗后患者ALT恢复正常，HBeAg血清学转换，且检测不到HBV-DNA；②部分应答：患者经治疗后ALT水平恢复正常，无HBeAg血清学转换，HBV DNA＜103copies/mL，患者治疗后后介于完全应答与无应答之间；③无应答：患者经治疗后仍未达到上述两种应答标准。

1.7 疗效评价标准[6]①痊愈：患者症状、体征消失，以及患者实验室各项检查均恢复正常；②显效：患者治疗后肝功能基本恢复，临床症状及体征基本消失，肝纤三项较治疗前有着明显的改善，HBV-DNA水平较治疗前下降2log但是仍未转阴，HBeAg滴度较治疗前有明显的降低，HBsAb滴度有所上升；③有效：患者治疗后肝功能较治疗前有所改善，且临床症状、体征以及肝纤三项均有一定改善，HBV-DNA水平较治疗前降低但不足，HBeAg较治疗前降低；④无效：患者治疗后临床症状以及体征均无明显改善，且实验室检测以及影像学检查均无明显改善。治疗总有效率为治愈率、显效率以及有效率之和。

1.8 统计学方法应用SPSS22.0统计软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差(±s)表示，组间比较采用t检验，组内治疗前后计量资料比较采用方差分析，计数资料采用χ2检验，等级资料比较采用Mann-Whitney U秩和检验，以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的临床疗效观察组患者的治疗总有效率为91.89%(34/37)，明显高于对照组的72.97% (27/37)，差异具有统计学意义(χ2=4.573，P＜0.05)，见表2。

表2 两组患者的临床疗效比较[例(%)]

2.2 两组患者治疗6个月后的病毒应答情况比较治疗6个月后观察组患者的病毒应答情况明显优于对照组，差异有统计学意义(Z=-2.42，P＜0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗6个月后的病毒应答情况比较[例(%)]

2.3 两组患者的肝功能比较治疗前两组患者ALT、AST、TB水平差异均无统计学意义(P＞0.05)，治疗后3个月、6个月两组患者ALT、AST水平均较治疗前显著降低(P＜0.05)，而两组患者TB水平与治疗前比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，治疗后3个月观察组ALT水平显著低于对照组(P＜0.05)，治疗后6个月观察组ALT、AST水平显著低于对照组(P＜0.05)，见表4。

2.4 两组患者治疗前后的HBV-DNA水平比较治疗前两组患者HBV-DNA水平差异均无统计学意义(P＞0.05)，治疗后3个月、6个月两组患者HBV-DNA水平均较治疗前显著降低(P＜0.05)，观察组治疗后3个月、6个月HBV-DNA水平显著低于对照组(P＜0.05)，见表5。著优于对照组，进一步提示恩替卡韦具有着显著的抗乙肝病毒作用。

表4 两组患者的肝功能比较(±s)

表4 两组患者的肝功能比较(±s)

注：与同组治疗前比较，aP＜0.05；与同期对照组比较，bP＜0.05。

组别观察组(n=37)对照组(n=37)指标ALT(U/L) AST(U/L) TB(μmol/L) ALT(U/L) AST(U/L) TB(μmol/L)治疗前132.64±48.30 75.49±24.35 25.63±8.41 120.03±39.57 80.25±25.17 28.77±9.04治疗3个月49.56±16.73ab60.26±16.58a23.56±7.11 68.24±20.65a64.38±20.16a24.83±8.14治疗6个月28.31±8.33ab33.40±10.96ab22.37±7.05 40.52±11.73a45.62±8.95a26.12±6.57 F值9.328 5.492 0.620 8.371 3.482 1.204 P值＜0.05＜0.05＞0.05＜0.05＜0.05＞0.05

表5 两组患者治疗前后的HBV-DNA水平比较(×105copies/mL)

综上所述，恩替卡韦治疗乙肝肝硬化代偿期患者具有着显著的临床疗效，能够有效提高患者的病毒应答反应，有助于患者肝功能的改善并延缓病情的进展，值得临床推广运用。

2.5 安全性观察两组患者治疗前后血常规、尿常规、大便常规、肾功能以及心电图检查均正常，治疗期间观察组出现恶心1例、头痛3例，不良反应发生率为10.81%，对照组出现眩晕1例、头痛2例、恶心3例，不良反应发生率为16.22%，两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义(χ2=0.463，P＞0.05)。

3 讨论

目前临床上主要应用的抗病毒药物包括核苷类似物以及干扰素两大类[6-8]。干扰素具有免疫调节以及抗病毒的双重作用，治疗后患者的复发率较低，但是干扰素具有神经系统、心血管系统、肾脏等多方面的不良反应，且容易导致患者发生肝衰竭；而核苷类似物可以口服给药，且不良反应较干扰素更小[9-10]。恩替卡韦是新一代的核苷类似物，能够长效抑制体内HBV-DNA的复制，且长期应用可保持较低的耐药发生率，仅在多个位点同时发生突变时才会产生耐药性，具有较为良好的应用前景[11-13]。

本研究探讨分析恩替卡韦对乙肝肝硬化代偿期患者的疗效及对乙肝病毒应答反应的影响，采用阿德福韦酯作为研究对照，结果显示，恩替卡韦治疗6个月后其临床疗效较阿德福韦酯更高，这与相关研究结果相似[14]。从两组患者病毒应答反应来看，恩替卡韦能够有效提高乙肝肝硬化代偿期患者的乙肝病毒应答反应。

本研究选取ALT、AST以及TB水平作为肝功能指标，其中ALT、AST可特异性地反映出机体肝细胞的损伤程度，是肝功能重要的实验室指标之一，而当肝脏内存在炎症活动时则可出现TB水平的异常[15]。本研究结果显示，观察组患者ALT、AST改善情况显著优于对照组，表明恩替卡韦的运用，有助于患者肝功能的改善。HBV-DNA是乙肝病毒传染以及复制的一个直接指标，观察HBV-DNA水平能够快速判断乙肝病毒在机体内的复制程度、传染性以及治疗疗效，本研究结果显示，观察组患者HBV-DNA降低程度显

[1]夏伟,李放军,宋立新,等.湖南省2005-2011年15岁以下人群乙肝流行病学监测分析[J].实用预防医学,2013,20(10):1208-1210.

[2]李云静.阿德福韦酯联合拉米夫定治疗乙肝肝硬化失代偿期的疗效及安全性评价[J].实用药物与临床,2012,15(12):822-824.

[3]连晓明,覃舒扬,莫金荣,等.阿德福韦酯联合拉米夫定与恩替卡韦单药治疗乙肝肝硬化疗效比较[J].海南医学,2013,24(22): 3303-3305.

[4]张勤俭,张建,李燕,等.恩替卡韦治疗乙肝肝硬化失代偿期的临床研究[J].贵阳中医学院学报,2011,33(3):60-62.

[5]中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南[J].中华肝脏病杂志,2005,13(2):881-998.

[6]Lv B,Zhao H,Bai X,et al.Entecavir promotes CD34+stem cell proliferation in the peripheral blood and liver of chronic hepatitis B and liver cirrhosis patients[J].Discov Med,2014,18(100):227-236.

[7]Meng N,Gao X,Yan W,et al.Efficacy of telbivudine in the treatment of chronic hepatitis b and liver cirrhosis and its effect on immunological responses[J].J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci, 2015,35(2):230-234.

[8]赵立新,卢天虎,庄海,等.回顾性分析拉米夫定联合阿德福韦酯治疗HBeAg阳性失代偿期乙肝肝硬化患者的临床疗效[J].中国生化药物杂志,2015,35(4):91-93.

[9]汪平莉,朱春丽.拉米夫定治疗失代偿期乙肝肝硬化的疗效及不良反应[J].中国老年学杂志,2014,34(5):1378-1379.

[10]罗东凤,丁南.恩替卡韦治疗代偿期和失代偿期乙肝肝硬化疗效比较[J].海南医学,2015,26(23):3474-3477.

[11]肖寒,马陈斌,张利霞,等.恩替卡韦对慢性乙型肝炎患者血清中HBV DNA载量与TGF-β1的影响[J].南方医科大学学报,2012,32 (4):589-592.

[12]Kim HR,Yim HJ,Kang S,et al.Efficacy of telbivudine compared with entecavir in hepatitis B virus-related cirrhosis:2 year follow-up data[J].Liver Ιnt,2015,35(3):860-869.

[13]徐京杭,于岩岩,斯崇文,等.马来酸恩替卡韦片治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎的随机、双盲、双模拟对照、多中心临床研究48周结果[J].中华肝脏病杂志,2012,20(7):512-516.

[14]周文兴,吕国良,刘馨,等.核苷类药物在乙型肝炎后肝硬化治疗中的疗效分析[J].中国生化药物杂志,2012,33(2):170-172.

[15]邢现峰.拉米夫定联合干扰素治疗乙型肝炎病毒感染疗效及对免疫功能的影响[J].安徽医药,2014,17(12):2131-2132.

Effect of entecavir on hepatitis B virus response and liver function level in patients with decompensated hepatitisB cirrhosis.

HE Feng,WANG Hui,LIU Chao.Department of Infectious Diseases,the First People's Hospital of Anqing, Anqing 246003,Anhui,CHINA

ObjectiveTo investigate the effect of entecavir on hepatitis B virus response and liver function level in patients with decompensated hepatitis B cirrhosis.MethodsSeventy-four patients with decompensated hepatitis B cirrhosis were treated from January 2012 to September 2015 in our hospital,and randomly divided into observation group(n=37)and control group(n=37)according to the random number table.The control group was treated with oral adefovir dipivoxil,and the observation group was given oral entecavir tablets.The clinical efficacy and immune response after 6 months of treatment,as well as liver function and HBV-DNA levels before and after treatment were compared between the two groups.ResultsThe total effective rate of observation group was significantly higher than that of the control group[91.89%(34/37)vs 72.97%(27/37),P＜0.05].After 6 months of treatment,there were 15 cases of complete response,13 cases of partial response and 9 cases of no response in the observation group,and 7 cases of complete response,12 cases of partial response and 18 cases of no response in the control group,with immune response in the observation group significantly better(P＜0.05).After treatment,the alanine aminotransferase(ALT)and aspartate transaminase(AST)level in both groups were significantly decreased(P＜0.05),and the decrease extents of observation group were significantly better than those of the control group(P＜0.05),with no significant changes in total bilirubin (TBΙL)level in both groups before and after treatment(P＞0.05).The HBV-DNA level were significantly decreased in both groups after 3 months of treatment and 6 months of treatment,and the decrease extents of observation group were significantly better than those of the control group(P＜0.05).ConclusionEntecavir treatment in patients with decompensated hepatitis B cirrhosis has a significantly clinical effect.Ιt can effectively improve the viral response,which is helpful to improve the liver function and delay the progression of the disease.Ιt is worthy to be popularized and applied.

Entecavir;Decompensated hepatitis B cirrhosis;Viral response;Liver function;Clinical effect

R512.6+2

A

1003—6350（2016）13—2121—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.13.020

2016-02-02)

何峰。E-mail：fhah112@163.com