肝癌患者患癌前后的血清学指标水平对比研究

罗娜，张永宏，李宁

(首都医科大学附属北京佑安医院，北京100069)

肝癌患者患癌前后的血清学指标水平对比研究

罗娜，张永宏，李宁

(首都医科大学附属北京佑安医院，北京100069)

目的探讨肝癌患者患癌前后血清学指标水平的变化，以尽早在肝炎肝硬化患者中筛选出易发肝癌的高危人群。方法选择2006年1月至2013年6月我院随访的肝炎肝硬化相关原发性肝癌患者173例，均有完善的肝癌及患癌前肝硬化阶段资料，其中原发性肝癌Ⅰ期66例，Ⅱ期47例，Ⅲ期40例，Ⅳ期20例。收集患者肝功能等血清学指标，分别比较Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期肝癌患者各血清学指标在患癌前和肝癌后的差异。结果肝癌Ⅰ期患者肝癌后DNA(500 copies/mL vs 47 350 copies/mL)、谷丙转氨酶(ALT)(36.60 U/L vs 46.25 U/L)、谷草转氨酶(AST)(40.35 U/L vs 52.30 U/L)、总胆红素(TBΙL)(23.10 μmol/L vs 30.63 μmol/L)、直接胆红素(DBΙL)(7.90 μmol/L vs 11.00 μmol/L)、谷氨酸转肽酶(GGT)(42.45 U/L vs 52.90 U/L)水平比肝癌前降低，白蛋白(ALB)[(33.86±6.7)g/L vs(31.43±6.78)U/L)]、胆碱酯酶(CHE)(3 745 U/Lvs 2 961 U/L)比肝癌前升高，差异均有统计学意义(P＜0.05)；肝癌Ⅱ期患者患癌后DNA水平比肝癌前低(672 copies/mL vs 71 450 copies/mL)，甲胎蛋白(AFP)水平比肝癌前高(48.9 ng/mL vs 15.92 ng/mL)，差异均有统计学意义(P＜0.05)；Ⅲ期肝癌患者患癌后AFP(83.13 ng/mL vs 10.76 ng/mL)、AST(68.9 U/L vs 41.5 U/L)、TBΙL (38.10 μmol/L vs 26.00 μmol/L)、DBΙL(14.05 μmol/L vs 9.20 μmol/L)及GGT(62.8 U/L vs 43.60 U/L)水平均高于肝癌前，差异有统计学意义(P＜0.05)；Ⅳ期肝癌患者患癌后DNA水平比肝癌前低(654.51 copies/mL vs 7 200 copies/mL)，AFP (210.55 ng/mL vs 7.06 ng/mL)、ALT(54.70 U/L vs 37.35 U/L)、AST[106.70 U/L vs(70.13±50.50)U/L]、Tbil[58.10 μmol/L vs(31.59±14.3)μmol/L]、Dbil[23 μmol/L vs(12.41±6.85)μmol/L]及GGT(100.30 U/L vs 41.20 U/L)水平均高于肝癌前，差异具有统计学意义(P＜0.05)。结论DNA、AFP、ALT、AST、TBΙL、DBΙL、GGT等指标的变化对肝炎肝硬化患者预测肝癌有一定指导意义。

原发性肝癌；肝炎肝硬化；血清学指标

原发性肝癌是我国最常见恶性肿瘤之一，其死亡率位列恶性肿瘤患者病死率的第二位，原发性肝癌的预后主要取决于能否早期诊断及治疗。由于原发性肝癌的影像学检查在部分患者及疾病早期阶段缺乏特征改变，难以做到早期诊断[1]。因此，探讨肝炎肝硬化患者发生原发性肝癌的高危因素，实现对肝炎肝硬化高危人群的定期筛查，对于肝癌的早期诊断和改善原发性肝癌患者的预后及提高生存率具有重要意义。为配合我院进行肝炎肝硬化相关肝癌的慢病随访工作，笔者对已发现的肝炎肝硬化发生肝癌的患者进行了肝癌前后部分血清学指标的比较，进行了高危因素的筛选，为后续高危人群的队列随访及相关指标的研究提供依据和方向。

1 资料与方法

1.1 一般资料选自北京佑安医院2006年1月至2013年6月随访的肝炎肝硬化发生原发性肝癌的患者173例。所有患者均为在我院多次随访的患者，有完善的肝癌后及患癌前肝硬化阶段资料。笔者选取资料时要求肝癌前资料距离确诊肝癌达到一年左右，且是患者未曾治疗用药的数据，其中原发性肝癌Ⅰ期66例，Ⅱ期47例，Ⅲ期40例、Ⅳ期20例。男性141例，女性32例，年龄32～85岁，平均(54.7±10.0)岁，乙型肝炎肝硬化148例，丙型肝炎肝硬化25例，均根据血清AFP及病毒标志物检测、B超、CT或MRΙ、选择性肝动脉造影或组织学检查确认，原发性肝癌的诊断符合2001年中国抗癌协会肝癌专业委员会修订的《原发性肝癌的临床诊断与分期标准》的第六版TNM分期[2]。本研究选择患者初次发现肝癌时的化验检查资料以及肝癌发生前肝硬化阶段化验检查资料进行分析比较。

1.2 观察指标血清学指标包括谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、总胆红素(TBΙL)、直接胆红素(DBΙL)、总蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、谷氨酸转肽酶(GGT)、碱性磷酸酶(ALP)、胆碱酯酶(CHE)、总胆固醇(CHO)、α-L-岩藻糖苷酶(AFU)、甲胎蛋白(AFP)、乙肝病毒核酸(HBV-DNA)。

1.3 统计学方法应用SPSS11.5统计软件进行数据分析，符合正态分布的计量数据以均数±标准差(±s)表示，变异过大的数据采用中位数M表示。肝癌前后差值为正态分布资料采用配对t检验，非正态分布资料采用配对秩和检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 肝癌Ⅰ期患者肝癌前后血清学指标比较66例肝癌Ⅰ期患者的DNA、ALT、AST、TBΙL、DBΙL、GGT水平肝癌后比肝癌前降低，ALB、CHE肝癌后比肝癌前升高，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表1。

表1 肝癌Ⅰ期患者肝癌前后血清学指标比较(±s/M)

表1 肝癌Ⅰ期患者肝癌前后血清学指标比较(±s/M)

时间肝癌前肝癌后Z/t值P值DNA (copies/mL) 47 350 500 -2.02 0.043 AFP (ng/mL) 11.15 9.88 -0.306 0.76 AFU (U/L) 34.14±16.77 34.99±18.20 -0.415 0.678 ALT (U/L) 46.25 36.60 -2.451 0.014 AST (U/L) 52.30 40.35 -2.958 0.003 TBΙL (μmol/L) 30.63 23.10 -2.137 0.033 DBΙL (μmol/L) 11.00 7.90 -2.201 0.028 TP (g/L) 61.89±11.89 63.98±9.03 -0.635 0.525 ALB (g/L) 31.43±6.78 33.86±6.70 -2.065 0.039 GGT (U/L) 52.90 42.45 -2.23 0.026 ALP (U/L) 118.02±58.53 106.71±52.03 -1.143 0.253 CHE (U/L) 2 961 3745 -3.175 0.001 CHO (mmol/L) 3.34 3.39±0.86 -0.398 0.691

2.2 肝癌Ⅱ期患者肝癌前后血清学指标比较47例肝癌Ⅱ期患者的DNA水平肝癌后比肝癌前降低，AFP肝癌后比肝癌前升高，差异均具有统计学意义(P＜0.05)，见表2。

2.3 肝癌Ⅲ期患者肝癌前后血清学指标比较40例肝癌Ⅲ期患者的AFP、AST、TBΙL、DBΙL、GGT水平肝癌后比肝癌前高，差异具有统计学意义(P≤0.05)，见表3。

表2 肝癌Ⅱ期患者肝癌前后血清学指标比较(±s/M)

表2 肝癌Ⅱ期患者肝癌前后血清学指标比较(±s/M)

时间肝癌前肝癌后Z/t值P值DNA (copies/mL) 71 450 672 -2.059 0.039 AFP (ng/mL) 15.92 48.90 -2.936 0.003 AFU (U/L) 26.33±13.04 31.32±13.33 -1.511 0.131 ALT (U/L) 39.40 37.00 -1.394 0.163 AST (U/L) 51.30 46.00 -0.892 0.373 TBΙL (μmol/L) 32.40 33.60 -0.096 0.924 DBΙL (μmol/L) 10.50 10.70 -0.491 0.623 TP (g/L) 61.82±8.25 62.88±7.73 -1.016 0.310 ALB (g/L) 30.46±6.02 32.26±5.99 -1.693 0.090 GGT (U/L) 63.50 63.20 -0.29 0.772 ALP (U/L) 124.57±55.70 131.40±78.10 -0.35 0.726 CHE (U/L) 3270.6±1615.4 3289.1±1300.7 -0.127 0.899 CHO (mmol/L) 3.26 3.58±0.84 -1.163 0.245

表3 肝癌Ⅲ期患者肝癌前后血清学指标比较(±s/M)

表3 肝癌Ⅲ期患者肝癌前后血清学指标比较(±s/M)

时间肝癌前肝癌后Z/t值P值DNA (copies/mL) 74950 775 -0.089 0.929 AFP (ng/mL) 10.76 83.13 -3.582 0.000 AFU (U/L) 11.67±2.24 21.75±12.41 -1.572 0.116 ALT (U/L) 31.10 39.45 -1.34 0.180 AST (U/L) 41.50 68.90 -2.651 0.008 TBΙL (μmol/L) 26.00 38.10 -2.54 0.011 DBΙL (μmol/L) 9.20 14.05 -2.079 0.038 TP (g/L) 62.30±8.01 61.46±11.47 -0.126 0.900 ALB (g/L) 30.26±5.94 30.37±6.82 -0.014 0.989 GGT (U/L) 43.60 62.80 -2.391 0.017 ALP (U/L) 105.18±40.7 136.9±85.50 -1.803 0.071 CHE (U/L) 3032.68±1427.58 3033.22±2037.15 -0.52 0.603 CHO (mmol/L) 3.32±0.99 3.67±2.14 -0.558 0.577

2.4 肝癌Ⅳ期患者肝癌前后血清学指标比较20例肝癌Ⅳ期患者的DNA水平肝癌后比肝癌前低，AFP、ALT、AST、TBΙL、DBΙL、GGT肝癌后比肝癌前升高，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表4。

表4 肝癌Ⅳ期患者肝癌前后血清学指标比较(±s/M)

表4 肝癌Ⅳ期患者肝癌前后血清学指标比较(±s/M)

时间肝癌前肝癌后Z/t值P值DNA (copies/mL) 7200 654.51 -2.028 0.043 AFP (ng/mL) 7.06 210.55 -2.534 0.011 AFU (U/L) 23.83±13.5 51.6±28.58 -1.069 0.285 ALT (U/L) 37.35 54.70 -2.093 0.036 AST (U/L) 70.13±50.5 106.70 -3.018 0.003 TBΙL (μmol/L) 31.59±14.3 58.10 -3.421 0.001 DBΙL (μmol/L) 12.41±6.85 23.00 -3.079 0.002 TP (g/L) 59.44±8.5 59.74±9.7 -0.544 0.586 ALB (g/L) 29.22±6.4 29.22±6.18 -0.02 0.984 GGT (U/L) 41.20 100.30 -2.045 0.041 ALP (U/L) 113.95±50.99 158.72±104.76 -1.533 0.125 CHE (U/L) 2482 1922 -0.879 0.379 CHO (mmol/L) 3.11 3.12±1.12 -0.672 0.501

3 讨论

肝癌前后指标的比较发现：肝癌Ⅰ期患者DNA、ALT、AST、TBΙL、DBΙL、GGT肝癌后比肝癌前低，ALB、CHE肝癌后比肝癌前高；肝癌Ⅱ期患者DNA肝癌后比肝癌前低，AFP肝癌后比肝癌前高；肝癌Ⅲ期患者AFP、AST、TBΙL、DBΙL、GGT肝癌后比肝癌前高；肝癌Ⅳ期患者DNA肝癌后比肝癌前低，AFP、ALT、AST、TBΙL、DBΙL、GGT肝癌后比肝癌前高。

肝癌患者DNA指标的中位数均比肝癌前降低，其中肝癌Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅳ期差异均有统计学意义，可能原因一是在慢性肝炎发展到肝硬化和肝癌过程中，HBV复制有一个从高到低的过程，免疫清除过程使病毒载量减少，同时可使肝细胞受损；另一个原因是血清中HBV DNA量反映的是血清游离HBV DNA，不能反映肝细胞中HBV的整合状态[3-5]。原发性肝癌患者HBV DNA整合率可达90.5%，而整合的HBV DNA更易诱发原发性肝癌[6]。HBV DNA随着肝病的进展和年龄的增加逐渐减少，到肝硬化和肝癌时HBV DNA的复制已经显著降低。机理是肝硬化时正常的肝细胞数量已经显著减少，HBV失去了复制的场所，导致DNA降低。越是免疫耐受状态，病毒复制越多，而肝纤维化反而不适宜病毒复制，此外肝癌大部分在肝硬化的基础上发生，肝纤维化的发生使病毒载量也不高。

除肝癌Ⅰ期患者AFP外，肝癌Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期患者AFP的升高差异均有统计学意义，证实了以往的研究结论AFP的升高与肝癌的发生关系密切。进行性升高的AFP对于肝癌有很高预测价值，密切监测AFP的水平对于肝癌诊断的预测十分重要。本研究提示很多肝癌患者在早期AFP升高不明显或不升高，血清AFP显著升高时可能已到肿瘤中晚期，诊断不及时便会错过肝癌的最佳治疗时机[7]，但临床医生及研究者想提高早期肝癌的检出率，单以血清学指标AFP的升高为依据是不够的，还需要参考其他化验指标以及影像学检查结果综合判断。

从统计分析中笔者看出，对于肝癌Ⅰ期患者ALT、AST、TBΙL、DBΙL、GGT五个指标肝癌前肝硬化时期比肝癌后高，ALB、CHE比肝癌后低，这个结论说明患者发生肝癌前一般都是肝炎肝硬化活动期，病毒反复活动，肝脏反复破坏[8]，最终肝硬化进展为肝癌；肝癌Ⅱ期患者肝癌前后指标的比较中仅有DNA和AFP的变化有统计学差异，其他指标的改变均无统计学差异；但在肝癌Ⅲ期和肝癌Ⅳ期的患者出现了AST、TBΙL、DBΙL、GGT这几个指标比肝癌前的显著增高，在本次研究中这几个指标相对应肝炎肝硬化阶段的显著升高是在癌症中晚期出现的，在Ⅲ期和Ⅳ期的肝癌，因为癌组织的增长对肝脏也是一种破坏，所以代表肝功能的AST、TBΙL、DBΙL、GGT等指标呈上升趋势。本次研究同以往研究相似，肝癌各期患者ALT多正常或轻度升高。

我们应该密切关注肝炎肝硬化患者血清学指标的变化，通过我们对这些患者特别是肝癌早期患者血清学指标的监测发现，患癌人群多为肝炎病毒反复活动、病情控制较差患者[9]，肝炎肝硬化患者密切监测血清学指标的变化，坚持抗病毒治疗疾病控制尤其重要[10]。当肝炎肝硬化患者未经药物治疗情况下DNA突然降低，AFP进行性升高，ALT正常或轻度升高，ALT、AST、TBΙL、DBΙL、GGT几个指标变化时，我们需要对患者进行全面细致检查，以排除患者进展为肝癌的可能，我们认为这部分人为肝癌的高危对象，应该对他们进行追踪、随访。

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Comparative study of serum indexes before and after cancer incidence in patients with liver cancer.

LUO Na, ZHANG Yong-hong,LI Ning.Beijing YouAn Hospital,Capital Medical University,Beijing 100069,CHINA

ObjectiveTo investigate the changes of serum indexes of cancer patients before and after liver cancer incidence,so as to screen the high-risk population of hepatocellular carcinoma(HCC)in patients with cirrhosis as early as possible.MethodsA total of 173 patients,who were diagnosed as primary hepatic carcinoma related to liver cirrhosis were selected,followed up in our hospital from January 2006 to June 2013.There were perfect staging data for liver cancer and liver cirrhosis,of which 66 cases of stageⅠliver cancer,47 cases of stageⅡ,40 cases of stageⅢ,20 cases of stageⅣ.The serological indexes in hepatic carcinoma patients of stageⅠ,Ⅱ,Ⅲ,Ⅳbefore and after liver cancer were collected and compared.ResultsAfter liver cancer incidence,The levels of DNA(500 copies/mL vs 47 350 copies/mL),alanine aminotransferase(ALT)(36.60 U/L vs 46.25 U/L),aspartate aminotransferase(AST)(40.35 U/L vs 52.30 U/L),total bilirubin(TBΙL)(23.10 μmol/L vs 30.63 μmol/L),direct bilirubin(DBΙL)(7.90 μmol/L vs 11.00 μmol/L),γ-glutamyl transferase (GGT)(42.45 U/L vs 52.90 U/L)in patients of stageⅠliver cancer were significantly lower than before liver cancer incidence (P＜0.05).The levels of albumin(ALB)cholinesterase(CHE)were significantly higher than before liver cancer incidence(P＜0.05).DNA level(672 copies/mL vs 71 450 copies/mL)in stageⅡliver cancer was significantly lower than before liver cancer incidence(P＜0.05).Alpha-fetoprotein(AFP)level(48.90 ng/mL vs 15.92 ng/mL)was significantly higher than before liver cancer incidence(P＜0.05).The levels of AFP(83.13 ng/mL vs 10.76 ng/mL),AST(68.90 U/L vs 41.50 U/L),TBΙL (38.10 μmol/L vs 26.00 μmol/L),DBΙL(14.05 μmol/L vs 9.20 μmol/L)and GGT(62.80 U/L vs 43.6 U/L)levels of stageⅢLiver cancer were higher than that of before liver cancer incidence(P＜0.05).DNA(654.51 copies/mL vs 7 200 copies/mL) level of stageⅣliver cancer was significantly lower than that of before liver cancer incidence(P＜0.05).The levels of AFP (210.55 ng/mL vs 7.06 ng/mL),ALT(54.70 U/L vs 37.35 U/L),AST[106.70 U/L vs(70.13±50.50)U/L],TBΙL[58.10 μmol/L vs(31.59±14.30)μmol/L],DBΙL[23 μmol/Lvs(12.41±6.85)μmol/L]and GGT(100.30 U/Lvs 41.20 U/L)were significantly higher than that of before liver cancer incidence(P＜0.05).ConclusionThe index changes of DNA,AFP,ALT,AST, TBΙL,DBΙLand GGT have some guiding significance for the prediction of liver cancer in patients with hepatitis cirrhosis.

Primary hepatic carcinoma;Cirrhosis;Serum index

R735.7

A

1003—6350（2016）13—2110—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.13.016

2016-02-17)

国际科技合作与交流专项(编号：2012DFA30850)；北京市临床数据库和样本资源库建设(编号：D09050703560902、D09050703560903)

李宁。E-mail：liningbjyah@vip.sina.com