神经肽Y在中枢神经系统中的作用

李琦军，邢兆国(综述)，常军英(审校)

(河北省石家庄市第三医院创伤一科，河北 石家庄 050011)



·综 述·

神经肽Y在中枢神经系统中的作用

李琦军，邢兆国(综述)，常军英*(审校)

(河北省石家庄市第三医院创伤一科，河北 石家庄 050011)

神经肽Y;细胞保护作用；综述文献

神经肽Y(neuropeptide Y，NPY)，全名神经肽酪氨酸，是广泛存在于中枢神经系统中的由36个氨基酸组成的酪氨酸。它和多肽YY 以及胰多肽一样，都属于胰多肽家族。在中枢神经系统内，NPY在海马组织内浓度最高，在海马中，NPY主要由γ-氨基丁酸能中间神经元产生，起到抑制兴奋性氨基酸的传递、降低神经元兴奋性的作用[1]。其次它还分布于大脑皮层、下丘脑、丘脑、脑干及小脑等处,与癫痫、学习、记忆、摄食和内分泌都有着密切关系[2-3]。现将NPY的受体及其作用综述如下。

1 NPY受体及其作用

NPY 通过与不同的受体结合在体内发挥不同的作用,NPY 受体都属于G蛋白偶联受体，在人体内包括Y1、Y2、Y3、Y4、Y5共5种亚型。NPY主要通过Y1、Y2、Y5受体发挥生理效应[4]。NPY对神经细胞兴奋性损伤的保护作用在海马脑片的研究中已经得到证实。Silva等[5]研究显示，Y2受体对海仁酸及氨甲基磷酸(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid，AMPA)引起的CA1区椎体细胞损伤有神经保护作用。Xapelli 等[6]也证明MPY可以通过Y2受体减轻海仁酸导致的CA1、CA3区细胞兴奋性神经毒性作用。脑室内注射NPY的Y2和Y5受体激动剂后可以减轻海仁酸导致的CA1和CA3区椎体神经元的凋亡[7]。NPY以及NPY的Y2和Y5受体激动剂均可以减轻海仁酸导致的皮层和海马神经元的坏死。研究显示，在NPY的Y1和Y2被激活30 min后可以观察到海仁酸导致的细胞兴奋性损伤减轻[8]。Y1受体与机体免疫功能的调节有着密切关系，NPY通过其Y1受体影响细胞迁移、细胞因子的释放、抗体的产生等多个方面[9-11]。

2 NPY在神经系统疾病和损伤中的保护作用

NPY是一种内源性的具有抗癫痫作用的多肽[12]。在很多癫痫动物模型及患有癫痫的人脑中都能观察到NPY的超表达。Woldbye等[13]利用腺相关病毒为载体，导入基因使NPY超表达后能发挥抗癫痫作用，抑制癫痫样放电。这种重组腺病毒为载体的NPY基因重组体能够明显减轻急性癫痫的发作时间和发作程度，这可能为临床上治疗难治性癫痫提供一种新的方法。Noè等[14]研究也得出相似的结果，证明了NPY基因治疗是有效的抗癫痫途径之一。有学者在研究大鼠海马脑片放电时发现，NPY通过Y2受体而非Y5受体抑制大鼠海马脑片同步化放电，降低神经细胞兴奋性[15]。NPY的Y2和Y5受体在抗癫痫中起的作用可能不同，很多研究资料显示，NPY主要是通过激活Y2受体起到保护神经元、抗癫痫作用的，其作用机制可能与NPY抑制谷氨酸的释放以及调整神经元兴奋传导通路有关[16-17]。NPY可以激活GI/GO受体，抑制环磷酸腺苷酶。其次，它还可以激活蛋白激酶C、促细胞分裂蛋白激酶和三磷酸肌醇信号系统，这也可能与其抗癫痫机制有关[1]。

帕金森综合征是一种由于脑黑质内多巴胺神经元退变引起的疾病。在6-羟基多巴胺所致的帕金森综合征模型中，给予NPY可以降低动物发作症状，减轻多巴胺神经元的退变[18]。帕金森综合征患者脑内纹状核和尾状核内NPYmRNA的表达升高[19]。阿尔茨海默病是由于β淀粉样蛋白沉积导致的神经退变性疾病，可以造成神经元死亡、脑萎缩，患者出现认知障碍和记忆力损伤[20]。NPY可以阻止β淀粉样蛋白导致的细胞丢失[21]。在阿尔茨海默病小鼠模型中给予NPY后能够阻止这些动物的神经退变。NPY对滥用可卡因导致的损伤也有保护作用，NPY基因敲除的小鼠对可卡因的敏感性增强，可卡因导致的焦虑症状加重[22-23]。

3 NPY在炎症反应中的作用

NPY在神经系统和免疫系统功能协调方面起着很重要的作用。NPY可以影响免疫细胞趋化作用、吞噬功能、细胞因子的产生和释放[24]。小胶质细胞作为脑内的巨噬细胞，在脑内的神经炎症过程中起着重要作用。有研究显示，N9小胶质细胞株和视网膜小胶质细胞可以表达NPY[24-25]。NPY通过其Y1受体可以抑制小胶质细胞激活和白细胞介素1β产生以及随后的Nf-kB-iNOS信号转导，减少NO的生成[23]。NPY还能限制小胶质细胞的迁移和吞噬功能。这种作用是通过影响P38信号系统完成的。并且与热休克蛋白27有关[26]。在不同的部位，不同的免疫进程阶段，NPY起的作用可能也不尽相同。NPY对炎症因子的调节具有双面性：一方面，NPY能够抑制腹腔巨噬细胞释放炎性因子白细胞介素1β、肿瘤坏死因子α、白细胞介素6 和前列腺素B2；另一方面，NPY能够促进腹腔巨噬细胞晚期炎症因子高迁移率族蛋白1的分泌。后者属于主动分泌过程[27]。NPY在神经元与免疫细胞之间的调节网络中起着很重要的作用。NPY通过旁分泌作用在小胶质细胞和神经元之间传递信号，通过自分泌作用影响小胶质细胞本身，在中枢神经系统炎症过程中起着调节作用[24]。NPY通过限制小胶质细胞的活性，避免小胶质细胞来源的NO、谷氨酸、细胞因子和其他细胞毒性物质的过多释放，降低小胶质细胞的迁移活性及吞噬功能。

4 结论和展望

随着研究的深入，NPY 在中枢神经系统中的重要作用逐渐被人们认识。在多种中枢神经系统疾病中，NPY起到了保护神经元的作用，NPY在中枢神经系统免疫功能及炎症反应中也起着重要的调节作用。但在以往的研究中，NPY通过不同受体对中枢神经系统的影响还有很多矛盾之处，许多问题还有待进一步探讨。如哪一类NPY受体在中枢神经系统中的作用是最重要的？如何调解在NPY受体研究方面实验数据的矛盾冲突之处？ NPY在脑组织不同部位到底是发挥什么作用？这些都有必要进一步研究。如果能利用NPY的作用靶点开发出治疗中枢神经系统疾病的新型药物，将是临床上的重大突破。

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2014-10-15；

2014-11-20

李琦军(1972-)，男，河北正定人，河北省石家庄市第三医院副主任医师，医学博士，从事创伤骨科疾病诊治研究。

*通讯作者

10.3969/j.issn.1007-3205.2016.04.033

R392.12

A

1007-3205(2016)04-0484-03

刘斯静)