基因检测在指导非小细胞肺癌化疗中的作用

唐 琼,赵 辉,王 妍,贾 锐,姜春阳

·论著·

基因检测在指导非小细胞肺癌化疗中的作用

唐 琼,赵 辉,王 妍,贾 锐,姜春阳

目的 探讨非小细胞肺癌相关基因检测在指导其化疗中的作用。方法 选取2013年1月—2015年3月天津市人民医院收治的非小细胞肺癌患者60例作为研究对象。采用简单随机抽样法将患者分为观察组和对照组，各30例。观察组患者使用免疫组化法对分子标志物核苷酸切除修复交叉互补基因1和核苷酸还原酶亚单位M1进行检测，根据这两种分子标志物表达情况指导患者化疗方案；对照组患者采用顺铂联合多西他赛或者顺铂联合吉西他滨进行化疗。观察两组患者化疗总有效率、生存期、无进展生存期及毒副作用。结果 观察组患者化疗总有效率为56.7%(17/30)，高于对照组的30.0%(9/30)(χ2=6.278，P=0.043)。观察组患者中位生存期为252 d，高于对照组的225 d(χ2=6.327，P=0.031)；观察组患者中位无进展生存期为172 d,高于对照组的128 d(χ2=6.651，P=0.023)。两组患者肝肾功能异常、胃肠道反应、血液毒性发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。结论 核苷酸切除修复交叉互补基因1以及核苷酸还原酶亚单位M1的表达情况与非小细胞肺癌选择化疗疗效有密切联系，有可能成为指导非小细胞肺癌选择化疗方案、预测化疗疗效的重要指标。

癌,非小细胞肺；基因检测；治疗；治疗结果

唐琼,赵辉,王妍,等.基因检测在指导非小细胞肺癌化疗中的作用[J].中国全科医学，2016，19(9)：1024-1027.[www.chinagp.net]

Tang Q,Zhao H，Wang Y，et al.Effect of gene detection on guidance of chemotherapy of non-small cell lung cancer[J].Chinese General Practice，2016，19(9)：1024-1027.

肺癌是目前世界上最常见的恶性肿瘤之一。肺癌在发达国家和发展中国家已居恶性肿瘤之首，是病死率最高的恶性肿瘤[1]。非小细胞肺癌约占肺癌的80%～85%，晚期非小细胞肺癌患者无法进行根治性手术切除，仅能采用以化疗为主的综合治疗[2]。虽然化疗是非小细胞肺癌综合治疗最重要的手段之一，但其有效率仅在20%～40%，中位生存期为8～10个月[2]。药物遗传学和药物基因组学研究证明，肿瘤组织的基因表达情况与非小细胞肺癌化疗的疗效相关[3]。因此，根据非小细胞肺癌患者肿瘤组织特定基因表达情况选用特异性高的化疗药物可以明显提高化疗药物的敏感性，延长患者的生存期，并降低其毒副作用[4]。本研究选取60例非小细胞肺癌患者作为研究对象，分为两组，分别实施不同的化疗方案，探讨非小细胞肺癌基因检测指导下的个体化疗疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2013年1月—2015年3月天津市人民医院收治的非小细胞肺癌患者60例作为研究对象，其中男34例，女26例；年龄30～80岁，平均年龄(67.9±2.1)岁。纳入标准：(1)经过病理学或者细胞学初诊确诊为非小细胞肺癌Ⅲ期或Ⅳ期、未接受过治疗、全身评估结果显示化疗耐受性较好者；(2)年龄大于18岁且小于75岁者；(3)美国东部肿瘤协作组体能状况(performance status，PS)评分[3]0～1分者；(4)CT扫描检查结果表明肿瘤病灶可测量者。排除标准：(1)粒细胞严重减少(白细胞总数<3.0×109/L)、贫血者(血红蛋白<90 g/L)；(2)肝、肾功能异常，实验室检查指标超过参考值2倍，或有严重并发症、感染性发热、出血倾向者；(3)合并有严重的心脏、神经系统等疾病者；(4)年龄大于75岁者；(5)PS评分>2分者。采用简单随机抽样法将患者分为观察组和对照组，各30例。两组患者的性别、年龄、病理类型、分期比较，差异均无统计学意义(P>0.05，见表1)。本研究经过天津市人民医院医学伦理委员会批准，且患者均知情同意。

表1 两组患者一般资料比较

注：a为t值

1.2 方法

1.2.1 观察组化疗方案 观察组患者使用免疫组化法对分子标志物核苷酸切除修复交叉互补基因1和核苷酸还原酶亚单位M1进行检测。根据分子标志物表达情况指导化疗方案，对于核苷酸切除修复交叉互补基因1低表达或者无表达的患者，给予铂类药物为主的双药化疗；对于核苷酸还原酶亚单位M1低表达或者无表达的患者，给予吉西他滨为主的双药化疗。化疗方案主要包括以下几种情况：(1)核苷酸切除修复交叉互补基因1和核苷酸还原酶亚单位M1均高表达时，给予酒石酸长春瑞滨联合紫杉醇进行化疗；(2)核苷酸切除修复交叉互补基因1高表达，而核苷酸还原酶亚单位M1低表达或者无表达时，给予吉西他滨联合紫杉醇进行化疗；(3)核苷酸切除修复交叉互补基因1低表达或者无表达，而核苷酸还原酶亚单位M1高表达时，给予顺铂联合多西他赛进行化疗；(4)核苷酸切除修复交叉互补基因1和核苷酸还原酶亚单位M1均低表达或者无表达时，给予顺铂联合吉西他滨进行化疗。

1.2.2 对照组化疗方案 对照组患者只有细胞学证据或者病理组织未经过分子标志物检测，实施双药化疗方案，即：顺铂联合多西他赛或者顺铂联合吉西他滨进行化疗[5]。观察组与对照组化疗方案情况见表2。

表2 两组患者化疗方案情况

1.3 疗效判断标准 两组患者最少化疗4个周期，每2个化疗周期结束之后，进行1次疗效判断。根据世界卫生组织制定的实体瘤疗效判断标准[6]，将疗效分为完全缓解、部分缓解、稳定及进展，化疗总有效率=(完全缓解+部分缓解)/总例数×100%。将患者入院接受化疗的时间到患者死亡或者最后临床随访日定为生存期；将患者入院接受化疗的时间到疾病进展或者死亡的时间定为无进展生存期。如果患者的疗效为完全缓解或者部分缓解，要继续实施原方案进行2～4个周期的化疗；如果患者的疗效为进展或者死亡、出现难以耐受化疗的毒副作用时，即终止化疗[7]。

1.4 毒副作用判断标准 化疗造成的毒副作用主要包括肝肾功能异常、胃肠道反应以及血液毒性。根据世界卫生组织抗癌药物亚急性以及急性毒副作用分度标准[8]，将化疗对患者造成的毒副作用分为5个等级：0度、Ⅰ度、Ⅱ度、Ⅲ度、Ⅳ度。进而观察患者是否有毒副作用，即无(0度)、有(Ⅰ～Ⅳ度)。

2 结果

2.1 两组患者疗效比较 观察组患者化疗总有效率为56.7%(17/30)，高于对照组的30.0%(9/30)，差异有统计学意义(χ2=6.278，P=0.043)。观察组患者中位生存期为252 d，高于对照组的225 d，差异有统计学意义(χ2=6.327，P=0.031)；观察组患者中位无进展生存期为172 d,高于对照组的128 d，差异有统计学意义(χ2=6.651，P=0.023)。

2.2 两组患者毒副作用比较 两组患者肝肾功能异常、胃肠道反应、血液毒性发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05，见表3)。

表3 两组患者化疗毒副作用比较〔n(%)〕

Table 3 Comparison of the chemotherapy toxic and side effects between the two groups

组别例数 肝肾功能异常无 有 胃肠道反应无 有 血液毒性无 有对照组3016(533)14(467)12(400)18(600)11(367)19(633)观察组3015(500)15(500)9(300)21(700)10(333)20(667)χ2值006706590073P值079604170787

3 讨论

虽然化疗是非小细胞肺癌综合治疗最主要的手段之一，但是疗效却不尽人意，随着非小细胞肺癌发病率和病死率的上升，对非小细胞肺癌的治疗已经引起社会各界的关注，所以加强对非小细胞肺癌基因检测指导下个体化疗疗效的研究具有非常重要的意义[9-10]。如果对同一时间段的非小细胞肺癌患者实施同一化疗方案，疗效差异也较大，药物遗传学和药物基因组学均在一定程度上证明了肿瘤组织基因的表达情况和非小细胞肺癌化疗疗效之间有较大联系[11-12]。因此，为了更好地治疗非小细胞肺癌，研究、探讨肺癌敏感性高、特异性强的基因检测标志物，并将其作为肺癌辅助化疗疗效的观察指标就显得非常重要。根据患者肿瘤组织基因的表达情况，给予患者最具针对性的化疗方案，不仅有助于延长患者的生存期，提高化疗敏感性，还可以在一定程度上降低化疗药物对患者造成的毒副作用。近10余年来，药物遗传学和药物基因组学在药物敏感相关基因检测的推动下获得了快速的发展，促使肺癌的个体化疗成为可能[13-14]。大量的临床研究表明，核苷酸切除修复交叉互补基因1、核苷酸还原酶亚单位M1的表达水平与非小细胞肺癌化疗药物的疗效有较密切的联系，其可能成为指导非小细胞肺癌化疗、预测化疗疗效的重要指标[13]。

核苷酸还原酶亚单位M1是人体DNA修复、合成的限速酶和关键酶，不仅对细胞的分化和增殖起到关键的调控作用，并且在DNA修复、合成过程中发挥了非常重要的作用。有研究表明，核苷酸还原酶亚单位M1高表达患者的肿瘤细胞对吉西他滨的耐药性更高，而核苷酸还原酶亚单位M1低表达患者的肿瘤细胞对吉西他滨的敏感性更高，所以核苷酸还原酶亚单位M1不仅是影响吉西他滨治疗肿瘤疗效的关键因素，也是判断肿瘤独立预后的重要影响因素之一[15]。而核苷酸切除修复交叉互补基因1则可以在核苷酸切除修复过程中起到调节或者限速的重要作用。DNA最重要的修复途径就是核苷酸切除修复，核苷酸切除修复交叉互补基因1由于参与了铂类药物造成的DNA损伤修复工作，所以有助于维护基因组织的稳定性和完整性，可以及时纠正和清除复制的错误，尽量避免导致严重后果的基因突变，防止细胞癌变。研究表明，肺癌的发生以及化疗疗效均和核苷酸切除修复交叉互补基因1有着非常密切的联系，是由于核苷酸切除修复交叉互补基因1参与了铂类药物造成的DNA损伤修复工作，而铂类药物耐药性和DNA修复能力密切相关，并且核苷酸切除修复交叉互补基因1低表达和患者的生存时间延长、化疗疗效改善均有关系[16]。基于上述理由，本研究为了探讨非小细胞肺癌基因检测指导下的个体化疗疗效，观察组使用免疫组化法检测核苷酸切除修复交叉互补基因1和核苷酸还原酶亚单位M1，并根据这两种分子标志物表达情况指导化疗方案，与对照组比较，观察组患者化疗总有效率、中位生存期、中位无进展生存期均明显提高，获得了较为满意的疗效，说明核苷酸切除修复交叉互补基因1和核苷酸还原酶亚单位M1可以作为非小细胞肺癌化疗的有效生物标志物。

总之，在选择非小细胞肺癌化疗方案时，其化疗疗效与核苷酸切除修复交叉互补基因1和核苷酸还原酶亚单位M1的表达水平有非常密切的联系，应用核苷酸切除修复交叉互补基因1和核苷酸还原酶亚单位M1作为化疗的分子标志物，可以明显提高患者化疗总有效率、总生存期和无进展生存期。由于本研究所选取的样本例数有限，今后还需选取较大样本量的非小细胞肺癌患者加以验证，以获得更为科学可信的结果。另外，本研究中肺癌患者均为我国北方人群，是否可以在其他地域的患者中得到相同或相似的研究结果，今后亦需要进一步研究证实。

作者贡献：唐琼、王妍、姜春阳进行试验设计与实施、资料收集整理、撰写论文、成文并对文章负责；赵辉、贾锐进行试验实施、评估、资料收集；姜春阳进行质量控制及审校。

本文无利益冲突。

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(本文编辑：李婷婷)

Effect of Gene Detection on Guidance of Chemotherapy of Non-small Cell Lung Cancer

TANGQiong,ZHAOHui，WANGYan，etal.DepartmentofRespiration,TianjinPeopleHospital,Tianjin300121,China

Objective To explore the effect of gene detection related with non-small cell lung cancer on the guidance of chemotherapy.Methods A total of 60 patients with non-small cell lung cancer in Tianjin People Hospital from January 2013 to March 2015 were enrolled.The patients were divided into observation group and control group with 30 patients in each group according to the simple random sampling.Nucleotide excision repair cross complementation gene 1 and nucleotide reductase subunit M1 of patients in observation group were detected by immunohistochemistry.Chemotherapy regimens were made according to the expression of the two molecular markers.Patients in control group was cured by cis-platinum combined with docetaxel or gemcitabine.The total effective rate,survival time,progress-free survival and toxic and side effect of the two groups were observed.Results The total effective rate of chemotherapy in the observation group〔56.7%(17/30)〕 was higher than that in control group〔30.0%(9/30)〕(χ2=6.278，P=0.043).The median survival time of patients in observation group(252 d) was higher than that in control group(225 d)(χ2=6.327，P=0.031);the median progress-free survival of patients in observation group(172 d) was higher than that in control group(128 d)(χ2=6.651，P=0.023).The abnormity of hepatic and renal function,gastrointestinal reaction,the occurrence rate of hematotoxicity between the two groups were not significantly different(P>0.05).Conclusion The expression levels of nucleotide excision repair cross complementation gene 1 and nucleotide reductase subunit M1 are closely related with the result of chemotherapy of non-small-cell lung cancer and may become important indexes for the guidance of the chemotherapy.

Carcinoma，non-small-cell lung；Genetic testing；Therapy；Treatment outcome

国家自然科学基金青年项目(81302824)；天津市应用基础及前沿技术研究计划(12JCYBJC16800)

300121天津市人民医院呼吸科(唐琼，贾锐)，胸外科(赵辉，姜春阳)；广东省佛山市第一人民医院药学部(王妍)

姜春阳，300121天津市人民医院胸外科；E-mail:chunyangjiang@126.com

王妍，528000广东省佛山市第一人民医院药学部；E-mail:wangyantj2008@aliyun.com

R 730.26 R 394-33

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2016.09.008

2015-08-29；

2015-12-26)