急性一氧化碳中毒后迟发性脑病发病的危险因素分析

张晓莉　曾　皎　顾家鹏　李瑞杰　张　萍　吴　强　田松朝　赵建华　靳　玫

潘　登6)　韩亚州7)　赵国有8)　顾仁骏1)△

1)　新乡医学院第二附属医院　新乡　453002　2)　河南新乡市中心医院　新乡　453000　3)　解放军371中心医院　新乡　453000　4)　新乡医学院第一附属医院　卫辉　453100　5)　新乡医学院第三附属医院　新乡　453003　6)　新乡市第一人民医院　新乡　453000　7)　河南沁阳市人民医院　沁阳　454550　8)　河南武陟县人民医院　武陟　454950



急性一氧化碳中毒后迟发性脑病发病的危险因素分析

张晓莉1)曾皎1)顾家鹏1)李瑞杰1)张萍1)吴强2)田松朝3)赵建华4)靳玫5)

潘登6)韩亚州7)赵国有8)顾仁骏1)△

1)新乡医学院第二附属医院新乡4530022)河南新乡市中心医院新乡4530003)解放军371中心医院新乡4530004)新乡医学院第一附属医院卫辉4531005)新乡医学院第三附属医院新乡4530036)新乡市第一人民医院新乡4530007)河南沁阳市人民医院沁阳4545508)河南武陟县人民医院武陟454950

【摘要】目的探讨急性一氧化碳中毒后迟发性脑病(DEACMP)发病的相关危险因素。方法以2001—2014年在豫北地区10家医院符合入组标准和排除标准的急性一氧化碳中毒(ACMP)752例住院患者为研究对象，收集临床资料，并随访90 d以上，根据以后是否发生DEACMP分为ACMP组和DEACMP组，对所有患者的年龄、昏迷时间、昏迷程度、吸烟饮酒史等26个指标进行统计归纳，分析ACMP后患者发生DEACMP的可能危险因素。结果752例ACMP患者中127例发生DEACMP，发生率16.9%。单因素分析结果显示，ACMP患者男性较女性更易患DEACMP，差异有统计学意义(P<0.05)；昏迷时间>12 h者DEACMP发生率明显升高，>48 h者58.3%发生DEACMP；中度以上昏迷、病理征阳性、丧偶、吸烟史、饮酒史、重大精神刺激等患者发生DEACMP风险大于无此类病史者，差异均有统计学意义(P<0.05)；ACMP急性期颅脑CT异常、并存其他疾病其DEACMP发生率较高，差异有统计学意义(P<0.05)。多因素回归分析显示，性别、丧偶、头颅CT异常、昏迷程度、昏迷时间是发生DEACMP的独立危险因素。结论发生DEACMP的危险因素较多，尤其对40岁以上、男性、有丧偶史、头颅CT异常、中度昏迷以上、昏迷时间>12 h的ACMP患者应特别注意加强临床监测，提前采取干预措施给予病前预防性治疗。

【关键词】急性一氧化碳中毒；迟发性脑病；危险因素

急性一氧化碳中毒(acute carbon monoxide poisoning，ACMP)患者经过治疗，多数恢复至中毒前水平，但10%～30%[1]的患者经2～60 d表现正常或基本正常假愈期后再次出现急性痴呆为主的神经精神症状，称为急性一氧化碳中毒后迟发性脑病(delayed encephalopathy after acute carbon monoxide poisoning，DEACMP)。目前，其发病机制不明，可能有缺血缺氧、氧化应激、细胞凋亡等[2]，临床上还没有确切的预测和预防DEACMP发生的方法。因此，寻找DEACMP的发病危险因素对该病的预防和早期治疗至关重要。本研究通过调查和随访分析，探讨可能使ACMP患者发生DEACMP的相关危险因素，为临床预测DEACMP发生和提前早期治疗提供依据。

1对象与方法

1.1对象选取2001-01—2014-12新乡医学院第一附属医院、新乡医学院第二附属医院、新乡医学院第三附属医院、新乡市中心医院、新乡市第一人民医院、新乡市第二人民医院、新乡市解放军371中心医院、河南宏力医院、沁阳市人民医院、武陟县人民医院等多家医院确诊的ACMP住院患者752例，均符合入组标准和排除标准，男368例，女384例，年龄40～90岁，平均(67.62±12.3)岁。

1.2方法

1.2.1诊断标准：ACMP：有明确的ACMP昏迷史，符合ACMP诊断标准(GB8781-88)[3]。DEACMP：ACMP意识障碍恢复后，经2～60 d的“假愈期”后再次出现以下临床表现：①精神及意识障碍：呈痴呆、木僵、谵妄状态或去皮质状态；②震颤麻痹综合征表现；③锥体系神经损害，如偏瘫、病理反射阳性或二便失禁；④大脑皮质局灶性功能障碍，如失语、失明或癫痫。颅脑CT或MRI为双侧苍白球对称性病灶和大脑白质广泛的脱髓鞘改变；脑电图为中度和重度广泛性异常。

1.2.2排除标准：<40岁或>90岁，无昏迷史，无假愈期，病历不完整，ACMP死亡，失访等。

1.2.3入组标准：①符合ACMP、DEACMP诊断标准和排除标准；②均为住院患者，接受正规内科治疗；③随访时间≥90 d。

1.2.4ACMP情况调查表：包括患者年龄、性别、职业、文化程度、既往疾病史、吸烟史、饮酒史、家庭收入、居住环境、平时营养状态、昏迷时间(从发现昏迷至意识清楚的时间)、昏迷程度、丧偶、清醒后是否有重大精神刺激(如生气等)、清醒后不适症状和持续时间、睡眠状况、体格检查、实验室检查、影像学检查、电生理学检查、并存疾病、并发症、高压氧和药物治疗情况、住院时间等26项观察指标，由患者所住医院的经治医师填写。

1.2.5随访调查：采用预设随访调查表调查患者ACMP后90 d内出现DEACMP主要症状。

1.2.6资料收集及质量监控：调查员均由患者的经治医师担任，调查前进行统一培训。调查表填写完成后均由专人审核，住院期间发生DEACMP或出院后发生DEACMP而再次住院的患者除外，其余患者均采用电话随访，对可疑DEACMP患者均经复查后确诊。

1.3统计学分析采用SPSS 17.0软件进行统计分析，单因素分析：计量资料先进行方差齐性检验，方差齐进行两样本均数t检验，方差不齐采用satterthwaite近似t检验，均以均数±标准差表示，计数资料采用χ2检验。多因素分析：采用二元Logistic回归分析方法，筛选DEACMP独立危险因素，P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1一般资料752例ACMP病人，昏迷时间0.5～192 h，其中0.5～12 h 550例，13～24 h 113例，25～48 h 53例，>48 h 36例。随访期内，127例发生DEACMP，发生率16.9%。DEACMP患者假愈期1～60 d，其中1～7 d 19例，8～21 d 68例，22～28 d 18例，29～60 d 22例，中位数(17.00±11.57) d，多集中在ACMP清醒后2～3周。

2.2单因素分析

2.2.1计量资料：2组年龄、血糖值、白细胞数、血压等差异无统计学意义(均P>0.05)。127例DEACMP者ACMP昏迷时间(29.35±33.59)h，明显长于625例未发生DEACMP者(9.82±18.00)h(t=9.36，P=0.000)。

2.2.2计数资料：由表1可见，ACMP患者按昏迷时间长短分组后发现，昏迷时间>12 h的DEACMP发生率明显升高，>48 h的58.3%发生DEACMP(P<0.05)。由表2可见，2组相比，男性、昏迷程度重(中度以上昏迷)、病理征阳性、丧偶、吸烟、饮酒、重大精神刺激、头颅CT异常、同时并存疾病如脑梗死等ACMP患者的DEACMP发生率较高，差异均有统计学意义(均P<0.05)。

2.3多因素分析由表3可见，根据多因素Logistic回归分析，性别、丧偶史、头颅CT异常、昏迷程度、昏迷时间是DEACMP发病的可能独立危险因素，差异均有统计学意义(均P<0.05)。

表1　不同昏迷时间的ACMP患者发生DEACMP比较　(n)

表2　DEACMP组与ACMP组相关危险

注：SE：标准误；Exp(β)：比值比

3讨论

3.1DEACMP发病率DEACMP发生率国内报道为10%～30%，国外报道为13%～50%[1]，其差异较大的原因可能与不同国家和地区研究对象的年龄分布、病情程度、治疗方法以及诊断标准、排除标准不同有关。本研究中，依据国家职业性ACMP诊断标准(GB8781-88)及DEACMP诊断标准，严格筛选入组患者，结果16.9%的ACMP患者发生DEACMP。与秦洁等[4]报道的13.04%较接近。

3.2DEACMP发病的可能相关因素

3.2.1年龄：文献[4-5]报道，年龄是发生DEACMP危险因素之一，且年龄越大发病的危险性越大，因40岁以下的ACMP患者较少发生DEACMP，为减少研究结果的偏移，本研究排除了40岁以下ACMP患者。本研究752例ACMP患者中年龄40～60岁163例，发生DEACMP者28例，占17.2%；60以上589例，发生DEACMP 99例，占16.8%，二者比较差异无统计学意义，可能与研究对象年龄普遍偏大有关。而发生DEACMP的127例患者中，年龄40～60岁28例，占22.0%，60岁以上99例，占78.0%。DEACMP组60岁以上患者占大多数依旧可以说明DEACMP患者发病年龄普遍较大，年龄越大，患病率越高，可能与老年患者血管内环境较年轻人差，身体耐受缺氧能力下降，大脑在长期脑动脉硬化导致慢性缺血缺氧基础上又经历ACMP缺氧纠正后，经过复杂的疾病过程发生白质脱髓鞘改变从而导致神经系统损伤有关。因此，对年老患者应积极治疗及观察，密切随访，预防DEACMP发生。

3.2.2基础病史：本研究显示，多种因素为DEACMP相关危险因素。ACMP后的男性患者比女性发生DEACMP几率高，有长期吸烟、饮酒史者发生率较高。本研究中有吸烟、饮酒史大部分是男性患者，大量研究证实烟酒可以引起机体各组织的氧化损伤[6]，特别是烟中含有大量有害物质，如尼古丁等可以直接损伤血管内皮细胞，破坏机体内环境稳态，大脑耐受缺氧或其他物质损害的能力下降，因此有该类历史患者ACMP后，机体对缺氧的耐受性减弱，更易损伤脑内神经元，从而使患者更易发生DEACMP。我们还发现，ACMP导致丧偶、ACMP清醒后有重大精神刺激史患者DEACMP发生率明显高于无该类病史患者，这可能与患者心理及精神应激有关，心理压力过大、精神刺激可以使机体内坏境紊乱，对ACMP后恢复期患者有很大影响。与秦洁等[4]研究一致。

3.2.3影像学及实验室检查：本研究发现，ACMP后患者的白细胞数、血糖值普遍升高，白细胞数最高可达33.0×10 g/L，血糖可达34.59 mmol/L，这可能与一氧化碳进入患者血液后机体产生应激反应，激活白细胞进而引发一系列的炎症反应有关，或许与假愈期患者出现神经炎症损伤有直接关系，Thom等[7]研究支持此假设。因此，ACMP患者在就医时及时进行相关的血液学检查，对早期防治DEACMP也有一定的作用。动物实验证实，DEACMP大鼠脑组织病理为双侧大脑白质脱髓鞘改变，海马、皮质区神经元损伤明显。有学者对DEACMP患者行颅脑CT平扫发现，近半数患者表现为双侧苍白球对称性软化灶和大脑白质脱髓鞘改变[8]。本研究DEACMP组患者ACMP急性期行头颅CT检查53例，有基底节区脑软化灶和(或)大脑白质脱髓鞘38例(71.7%)；ACMP组急性期行头颅CT检查170例，发现异常71例(41.8%)，二者差异有统计学意义。因此，ACMP后颅脑CT有基底节区脑软化灶和(或)大脑白质脱髓鞘改变也应作为DEACMP发病的一个独立危险因素而引起高度重视。

3.2.4昏迷时间与程度：众多研究[9-10]表明，昏迷时间及昏迷程度是DEACMP发病的重要危险因素。昏迷时间越长，程度越重，患者机体处于缺氧状态时间就越长，缺氧程度越重。大脑是全身耗氧量最大的器官，同时对缺氧特别敏感，在长时间缺氧条件下更易损伤神经元，特别是大脑皮质、海马区等耗氧量较大区域，从而对患者智力、认知等神经行为造成不可逆损伤，同时还可损伤运动神经元，导致患者运动功能障碍，出现DEACMP的典型症状。本研究发现，昏迷时间超过12 h，DEACMP的发生率明显升高，超过48 h后DEACMP发生率接近60%。因此，缩短患者昏迷时间，对预防DEACMP的发生意义重大。研究表明[8]，早期及时充足高压氧治疗可以减少DEACMP的发生，可能是高压氧治疗加快了一氧化碳从体内排出，缩短了昏迷时间。因此，对于昏迷时间较长，特别是昏迷时间超过12 h、昏迷程度中度以上的患者应及时给予高压氧治疗，并将其作为DEACMP发病高危病人而高度重视，严密观察。

因此，我们认为，对于ACMP患者，男性、吸烟史、饮酒史、丧偶、假愈期内有重大精神刺激、颅脑CT异常、昏迷时间长、昏迷程度重、病理征阳性等是DEACMP发病的危险因素，其中，性别、丧偶、颅脑CT异常、昏迷时间、昏迷程度是DEACMP发病的独立危险因素。ACMP患者在假愈期内如果存在以上危险因素，应引起高度重视，随时关注病情变化。建议每周做脑电图检查1次，连续8周，如果出现异常-正常-再异常，很有可能发生DEACMP[11]。同时对于DEACMP的高危人群，应在ACMP清醒后坚持应用高压氧等综合治疗30～60 d，以期预防DEACMP的发生和减轻DEACMP的病情程度，以减少DEACMP的致残率和病死率。

4参考文献

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[4]秦洁，陈曙旸，何凤生，等.急性一氧化碳中毒性迟发脑病发病有关因素研究[J].中华预防医学杂志，1992，26(1)：25-27.

[5]王伟强，王勤勇，李丽，等.一氧化碳中毒迟发性脑病危险因素分析[J].中国医药，2013，8(1)：36-39.

[6]Roy A， Sikdar J， Seal P， et al.Cigarette smokers develop structurally modified hemoglobin： a possible way of increasing oxidative stress[J]. Inhal Toxicol， 2015，27(6)：300-307.

[7]Thom SR， Bhopale VM， Fisher D， et al. Delayed neuropathology after carbon monoxide poisoning is immune-mediated[J].Proc Natl Acad Sci USA，2004，101(37)：13 660-13 665.

[8]Kudo K， Otsuka K， Yagi J， et al. Predictors for delayed encephalopathy following acute carbon monoxide poisoning[J].BMC Emerg Med， 2014，14：3.

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[10]周美宁，武涛.急性一氧化碳中毒迟发性脑病易患因素分析[J].当代医学，2013，19(21)：79-80.

[11]顾仁骏.急性一氧化碳中毒及其迟发性脑病的临床诊疗[J].中国全科医学，2013，16(6B)：1 943-1 944.

(收稿2015-09-12)

Risk factor analysis of the delayed encephalopathy after acute carbon monoxide poisoning

ZhangXiaoli*，ZengJiao，GuJiapeng，LiRuijie，ZhangPing，WuQiang，TianSongchao，ZhaoJianhua，JinMei，PanDeng，HanYazhou，ZhaoGuoyou，GuRenjun

*TheSecondAffiliatedHospitalofXinxiangMedicalUnivercity，Xinxiang453002，China

【Abstract】Objective To investigate the associated risk factors of the delayed encephalopathy after acute carbon monoxide poisoning (DEACMP). Methods Seven hundred and fifty-two cases of acute carbon monoxide poisoning (ACMP) inpatients admitted to 10 hospitals in northern Henan during 2001-2014 who met the inclusive and exclusive criteria were recruited. The clinical information of each ACMP patient was collected， and following-up for each patient was more than 90 days. Based on the occurrence of DEACMP， the patients were divided into ACMP group and DEACMP group. The statistical induction of 26 indicators in each patient， such as age， coma duration， severity of coma， smoking & drinking， etc. was conducted to analyze the possible risk factors of DEACMP in ACMP patients. Results One hundred and twenty-seven out of 752 patients demonstrated DEACMP， the univariate analysis showed that male ACMP patients were more susceptible to DEACMP than female patients， and the difference was statistically significant (P<0.05). When the coma duration was >12 h， the incidence of DEACMP significantly increased， and up to 58.3% once the coma last for >48 h. The patients who had moderate-above coma， positive pathology， being widowed， history of smoking and drinking， major mental stimulation was more susceptible to DEACMP than those without above issues， and the differences were all statistically significant (AllP<0.05). The patients whose brain CT showed abnormalities at the acute stage of ACMP， or who exhibited coexistence of other diseases were more likely to suffer from DEACMP， the difference was statistically significant (P<0.05). Multivariate regression analysis showed that the gender， history of being widowed， abnormal brain CT， the severity of coma， coma duration were the independent risk factors of DEACMP. Conclusion There are multiple risk factors for DEACMP， especially for the ACMP patients who are over 40 years old， male with a history of being widowed， abnormal brain CT， moderate-above coma， coma duration >12 h. Additional care has to be taken for their clinical monitoring to take premorbid preventive treatment as early intervention to the disease.

【Key words】Acute carbon monoxide poisoning; Delayed encephalopathy; Risk factors

【中图分类号】R595.1

【文献标识码】A

【文章编号】1673-5110(2016)03-0005-04

通讯作者：△顾仁骏，主任医师、教授、硕士研究生导师，研究方向：急性一氧化碳中毒后迟发性脑病、癫痫的基础和临床，E-mail：gurenjun1961@163.com

基金项目：河南省科技厅科技攻关计划资助项目(0624410035)