创伤性脑损伤后凝血功能障碍的发生机制和治疗进展

张全 田恒力

创伤性脑损伤后凝血功能障碍的发生机制和治疗进展

张全 田恒力

创伤性脑损伤与凝血系统的功能变化有密切的联系，然而对两者间相互影响的机制尚缺乏深入研究。颅脑创伤后的高凝状态、低凝状态可导致微血栓形成或加重颅内出血，从而引起一系列的继发损伤。为此，研究者们提出了多种假说，如组织因子的释放、弥散性血管内凝血、纤溶亢进和血小板功能障碍等。该文针对颅脑创伤后凝血功能异常的发生机制，以及临床诊治和预后进行综述。

创伤性脑损伤；创伤后凝血功能障碍；组织因子

创伤性脑损伤（traumatic brain injury，TBI）是全世界面临的严重的公共健康问题。TBI引起的凝血功能紊乱往往有着不良预后，其住院死亡率可高达50%[1]。因此，急性创伤性凝血病（acute traumatic coagulopathy，ATC）和创伤后凝血功能障碍（trauma-induced coagulopathy，TIC）等概念受到人们的广泛重视。ATC在创伤早期即可发生，组织因子（tissue factor，TF）的大量释放激活外源性凝血系统是其中一项重要的机制。另外，血小板功能异常，组织低灌注引发蛋白C的激活也在ATC的发生中起到很大作用，表明ATC是由创伤后一系列复杂的病理生理机制打破促凝系统和抗凝系统的平衡继发的凝血功能紊乱。TIC的含义与ATC相近，但更涵盖创伤治疗过程中由酸中毒、低体温和血液稀释等因素所诱发的迟发性凝血病。这三种因素在创伤患者中十分常见并造成ATC，使病情恶化，与凝血病本身并称为“创伤致死四联征”[2-3]。

一、ATC临床诊断与发生

ATC的定义仍然缺乏统一标准，目前在临床上国际标准化比率（international normalized ratio，INR）、活化部分凝血活酶时间（activeated partial thromboplasting time，aPTT）、凝血酶原时间（prothrombintime，PT）、血小板计数、纤维蛋白原含量、改良凝血病评分、弥散性血管内凝血（disseminatedinravascularcoagulation，DIC）评分、α2-抗纤溶酶值等都在应用于ATC的诊断[1]。其中INR、aPTT、PT、血小板计数单独使用都不能完整反映复杂的凝血与纤溶机制。DIC评分是国际血栓和止血协会推荐的一项评分系统，它利用基本的实验室结果（PT、血小板计数、纤维蛋白原含量、纤维蛋白相关标志物）进行评分，若总分大于5分则可诊断DIC。DIC评分诊断DIC有着较高的敏感性和特异性，且其升高和死亡率明显相关[4]。但由于ATC治疗的复杂性及其高死亡率，现多提倡早期干预，DIC评分仍无法准确反映机体的凝血情况。血栓弹力图（thromboelastography，TEG）是一种可以在床旁实时监测患者血液中纤维蛋白多聚体形成时其弹性变化的装置，并将其描绘成曲线，可用来直接监测血凝块的形成情况及纤维蛋白溶解的程度。TEG中不同参数的变化反映出不同的血凝块弹力模式，对应不同的凝血功能障碍。因此，在TBI的患者中可以很好反映机体从高凝状态向低凝状态的转化，不受凝血途径不同的影响。近年来，血栓弹力图已广泛用于床旁TBI患者的凝血功能监测[5-6]。研究表明，利用TEG监测急性创伤患者的凝血情况时，30 min纤溶水平大于3%则可在临床上表现出明显的纤溶亢进，并成为临床血制品输注的强烈指证[7]。因此，TEG不仅可以明确定义ATC的发生，甚至能用来全程指导、监测治疗和判断预后。

由于ATC定义尚不统一，在不同的研究中TBI后ATC的发生率有很大的差异。在几项评价TBI严重程度的研究中，ATC发生率平均为（25.0±8.7）%（表1）。一项针对单纯创伤性脑损伤（isolated TBI，iTBI）与ATC的Meta分析研究在排除了受伤前已有凝血病的患者、服用抗凝药物的患者、儿童以及非iTBI的患者后，在482篇文献中筛选出22篇文献进行数理统计分析发现，成年人iTBI后ATC的发生率为35.2%[1]。

表1 ATC的定义和发生率

二、ATC发病机制

（一）组织因子的激活

TF又被称为Ⅲ因子，是机体外源性凝血途径的启动因子，在很多器官，如大脑、胎盘、肺、心脏、肾脏、胃肠道等中都有着丰富的表达。当机体遭受机械损伤时，组织因子给这些容易出血的重要器官提供了一层止血的保护层，以限制过度地出血[8]。大脑的血管内皮细胞和星形胶质细胞都富含组织因子。当外力作用于颅骨，造成脑组织的加速或减速运动时，血脑屏障受到破坏，血液进入颅腔造成占位性病变。一段时间后，病变局部的代谢紊乱激活促炎物质，形成脑细胞水肿、微血管破裂，从而导致大量组织因子释放入血[9]。组织因子在血液中活化Ⅶ因子后，形成的TF-Ⅶ因子复合物可以继续活化Ⅹ因子，后者最终造成凝血酶的大量激活，交联纤维蛋白，导致机体的高凝状态[10]。当机体内的凝血因子被大量消耗，加之大量纤维蛋白的形成，就会因为继发的纤溶亢进，使机体由高凝状态转变为低凝状态，最终造成弥漫性血管内凝血。

由于组织因子在机体血管丰富的器官均有表达，脑部损伤和其他部位损伤对凝血功能的的不同影响便值得深入探讨。Halpern等[11]比较了脑与非脑部损伤后一段时间内PT的变化情况，两组患者的PT值在12 h内无明显异常，而在12 h后，iTBI组的PT值有明显回落，另外一组仍表现为PT的延长，提示血脑屏障对于组织因子扩散入血有一定的限制作用。Lustenbergur等[12]的临床研究表明TBI越严重，TBI后发生凝血病的时间窗越短，提示创伤严重程度与凝血障碍呈正相关。可以推测脑部损伤越严重血脑屏障破坏越多，释放入血的组织因子含量增加，凝血障碍的严重程度也越高。而脑部损伤本身是否对凝血病有特殊影响一直存在争议，最近的几项研究显示，脑损伤和其他部位损伤对各项凝血指标的影响没有显著差异，而多发伤对凝血指标的影响则大大增加[13-14]。所以目前仍然认为创伤性脑损伤并非是ATC发生的独立影响因素，损伤的严重程度仍是决定TBI后ATC发生发展的首要条件。

（二）血小板功能异常

血小板在一期止血中起着至关重要的作用。机体受伤后，在Von Willebrand因子的作用下，它可以粘附于破损的血管内皮下的胶原，为凝血因子的活化提供磷脂表面，并通过释放钙离子启动凝血链式反应。此外，血小板还可通过彼此聚集形成“血小板栓”增强止血效果，其中血栓烷A2（thromboxane A2，TXA2）和腺苷二磷酸（adenosine diphosphate，ADP）起到了重要作用[15]。研究表明，在急性创伤的患者中，早期就可出现明显的血小板功能障碍，表现为血栓弹力图和血小板聚集试验检测下血小板对ADP、花生四烯酸（arachidonic acid，AA）和胶原的反应下降。花生四烯酸为TXA2的直接前体，这表明血小板的聚集功能受到了一些影响。Davis等[18]继而证实，严重TBI患者血液中ADP和AA受体受到了明显的抑制，前者还与TBI的死亡率呈正相关。近期一项临床研究也显示，ADP及AA受体的抑制是TBI患者ATC发生的风险因素，与休克以及其他部位损伤无关[19]。这些证据都提示血小板功能障碍，尤其是血小板聚集功能障碍，是TBI后ATC的一个特征性因素。已经有人建立了能模拟血小板功能异常的啮齿类动物脑损伤模型[20]，而针对该模型的研究发现，脑损伤局部的凝血（TF、纤维蛋白）及血小板活化（P-选择素）标志物和全身的血小板功能异常呈明显的负相关，提示血小板功能异常是脑组织损伤发生后的一个即刻的、可逆的全身凝血情况变化[21]。因此笔者认为，借由分析TBI后血小板功能异常的发生机制，采取预防措施维护TBI发生后患者的血小板的活性，是今后严重TBI患者救治过程中的重要一环。

（三）组织低灌注和蛋白C的激活

研究已显示，在ATC的发生中蛋白C的激活起到了至关重要的作用[22]。蛋白C（protein C，PC）是体内的一种抗凝蛋白，其活性形式（activated protein C，APC）可以灭活Ⅴ因子和Ⅷ因子，而且能还能对纤溶酶原激活物抑制剂1造成抑制，从而从抗凝和促纤溶两方面导致纤维蛋白的减少，引起机体低凝状态。当急性创伤发生时，组织的低灌注和血管内皮的损伤可以促进血栓调节蛋白的表达，后者为血小板上的一种凝血酶受体，可以和凝血酶结合，降低了凝血酶的活性，却大大增强了蛋白C的作用，导致蛋白C的激活[23]。对于TBI的患者，曾有一项小规模前瞻性队列研究显示，组织低灌注是TBI患者发生凝血病的必要条件，且与APC的激活有关[24]。最近又有研究表明，组织低灌注是TBI患者发生凝血病的独立危险因素，但也存在无组织低灌注而发生创伤性凝血病的患者[25]，提示其并非为必要因素。由于休克引发组织低灌注时，本身也会因为血液浓缩，血黏度增加引起凝血功能障碍。TBI患者的组织低灌注对凝血功能是否有特殊的影响机制，特别是蛋白C在其中的角色还有待进一步的研究。

（四）其他

最新的研究显示，在小鼠TBI模型中，损伤脑组织释放的脑源性微粒（brain-derived microparticles，BDMP）可以造成血液高凝状态，并迅速导致消耗性凝血病DIC[26]，提示BDMP可能是TBI后凝血病机制研究和治疗的新靶点。有研究发现严重TBI患者血糖值偏高，并认为血糖高于8.39 mmol/L可能是预测凝血病发生的阈值[27]。但血糖的升高可能为应激反应所致，具体机制有待进一步研究。传统意义上酸中毒、低体温和凝血病被认为是“创伤致死三联征”，现在有观点认为应加上医源性血液稀释因素，构成“创伤致死四联征”，以强调液体复苏的过分使用，稀释凝血因子而导致ATC的恶化。低体温主要抑制凝血酶的生成和纤溶酶原的合成，而酸中毒主要干扰凝血因子与带负电的血小板磷脂表面的相互作用，这些因素都加重了ATC的程度，对临床诊治造成了困难。

三、ATC治疗

（一）凝血酶原复合物

凝血酶原复合物（prothrombin complex concentrate，PCC）是一系列从人血浆中获得的冰冻维生素K依赖的凝血因子复合物，主要包括FⅡ、Ⅲ、Ⅸ、Ⅹ4种因子。根据凝血因子的含量不同可分为4因子PCC、3因子PCC和活化PCC[28]。临床上常用的PCC为4因子PCC，包含了浓度为治疗剂量的FⅡ、Ⅲ、Ⅸ、Ⅹ4种未活化因子。早已发现在急性创伤导致的凝血病之中，无论先前是否有抗凝药物的使用，PCC均可明显纠正患者的INR数值[29]。由于PCC在对抗华法林方面的作用已得到多中心前瞻性随机临床试验的证实，且较新鲜冰冻血浆能减少循环负荷，FDA已经批准4因子PCC接替血浆作为逆转华法林作用的急性手术前用药[30]。对于急性颅脑创伤的患者，Joseph等[31]在其临床研究中表明，无论有无抗凝药物服用史，在TBI后凝血病患者中应用PCC是安全而有效的，且相比于活化的重组Ⅶ因子平均花费更少。最近一项研究也表明，PCC的使用能纠正致死性脑创伤后机体延长的INR，以利于后续的器官捐献，且被认为是迅速而经济的操作方式[32]。近来对于PCC使用剂量的探讨也有新进展，有研究表明中等剂量的PCC（35 IU/kg）与低剂量的PCC（25 IU/kg）相比能更好、更快地逆转TBI患者INR的延长。综上所述，笔者认为在TBI后有凝血病倾向的患者中，无论损伤程度如何，PCC都是值得推荐的早期干预措施[33]。

（二）活化的重组Ⅶ因子

近年来，活化的重组Ⅶ因子（recombinant factorⅦa，rFⅦa）已经在临床上被用于创伤后凝血病的治疗。rFⅦa可以和暴露的组织因子结合，引起一系列凝血因子的激活以限制出血[34]。研究表明临床上应用rFⅦa可以减少TBI凝血病患者的住院总花费[35]。有人在猪TBI模型上进行院前rFⅦa应用发现，早期使用rFⅦa可以减少神经元坏死和颅内出血[36]。最新几项研究表明，小剂量rFVIIa（20 ug/kg）可以有效纠正TBI凝血病患者的INR，改善患者的凝血状态[34，37]。但在远期作用方面，rFⅦa的影响仍有不确定性。有研究发现，rFⅦa虽然能降低使用华法林抗凝的TBI患者的INR的数值，但对患者的死亡率没有明显影响[38]。同样也有人比较了PCC和rFVIIa的应用对于TBI后ATC患者死亡率的影响，结果发现前者明显低于后者[31]。一项针对创伤性颅内出血患者的随机对照、递增浓度的研究认为rFⅦa的运用对限制颅内出血的进展没有影响[39]。也有人对rFⅦa的安全性，对神经系统的影响提出怀疑[40]。尽管如此，笔者仍认为rFVIIa对TBI患者ATC的治疗有一定的效果，但目前缺乏新的大型随机对照试验支持。

（三）氨甲环酸

氨甲环酸（tranexamic acid，TXA）作为机体纤溶系统的抑制剂，可减少血制品的输注，临床上被广泛应用于择期手术的患者。TXA在急性创伤患者中的效果在CRASH-2研究中得到了初步的阐明[41]。这项来自40个国家274家医院的研究将20 211例在入院8 h内表现出严重出血倾向的成年创伤患者分为2组，一组给予TXA（10min内给予1g，继以1g在8h内静滴），另一组给予安慰剂，主要观察结局为住院4周内死亡率。结果显示TXA治疗组住院总死亡率较对照组下降，且TXA处理组因为出血的死亡比例较对照组下降。后续研究还显示，TXA在入院早期（小于1 h）的应用才有一定的益处，入院3 h后应用反而会增加死亡风险[42]。提示TXA在急性创伤中尽早应用的必要性。但也有人认为，TXA在TBI颅内出血的患者中的益处和害处均存在[43,44]，提示 TXA在TBI患者中的应用仍有不确定性。并发症方面，有研究发现应用TXA后，严重创伤的战争幸存者的死亡率有下降，但发生肺栓塞和深静脉血栓的风险较对照组高出9～12倍[45]。尽管如此，TXA仍被欧洲创伤出血指南推荐应用于创伤患者的院内急救（IB级）[46]。 目前一项针对 TXA在严重 TBI患者中的研究（CRASH-3）正在进行中。

（四）血小板制剂

尽管血小板功能异常在TBI后凝血病的发病机制上扮演着重要角色，使用血小板制剂治疗ATC仍然存在很大争议。对于长期接受阿司匹林治疗的患者而言，血小板制剂在TBI中的应用也需要慎重。Bachelani等[47]认为，阿司匹林反应实验（asprin reaction test，ART）应该被用于监测血小板的输注过程，以早期识别血小板功能的异常，避免不必要的血小板输注。对于未接受阿司匹林治疗的患者，目前的研究仍存在争议。Brasel等[48]的研究表明高浓度的血小板混合红细胞输注可以提高TBI患者的生存率，但近期有研究显示，在血小板减少至50×109/L～107×109/L的TBI患者中，输注血小板与患者的远期生存率无关[49]。且在创伤导致的血小板功能异常的患者中，血小板输注不能改善其病情[50]。因此，目前仍然没有确切证据表明输注血小板可以作为TBI患者防治ATC的常规治疗措施，仍需要大样本的随机对照试验提供证据支持。

（五）新鲜冰冻血浆

对于TBI患者使用新鲜冰冻血浆 （fresh frozen plasma，FFP）预防ATC的发生仍然值得怀疑。FFP中除Ⅷ因子外其他凝血因子的含量均较稳定，但由于浓度较低，为挽救凝血酶原活性而大量输注经常导致容量的超负荷，影响心脏功能[28]。Etemadrezaie等[51]认为，在严重颅脑损伤中经验性地应用FFP可能会导致不良的后果，如迟发型创伤性颅内出血的发生。近年的一项研究则显示，在有中等程度凝血障碍的TBI患者中，单输FFP或输FFP加浓集红细胞（packed red blood cell，pRBC）的血制品可能造成远期的不良结局[49]。在血制品输注中成分比例的不同对TBI患者病死率的影响也存在争议。有研究表明，在TBI的患者中应用高FFP∶pRBC比值（＞1∶2）血制品的患者其病死率较那些应用低FFP∶pRBC比值（＜1∶2）有下降[52]，但也有人持反对意见[56]。考虑到这些研究的样本容量不大，关于FFP输注对TBI患者的综合影响仍有待更多数据的支持。由于大量输注血制品可以导致凝血因子稀释，诱发迟发型凝血障碍，结合目前临床研究结果，笔者仍然不建议常规使用FFP预防ATC的发生，除非患者出现循环血容量的不足。不过在血浆纤维蛋白原低于1.5～2 g/L时，作为直接的补充，现行的欧洲创伤指南仍推荐纤维蛋白原或冷沉淀的输注（1C类证据）[46]。

四、小结

尽管ATC或TIC的定义或临床诊断仍存在争议，但严重TBI后ATC有较高的发病率却是不争的事实。组织因子的激活、血小板功能异常和组织低灌注与ATC的发生密切相关，其中血小板功能异常的分子机理和特异治疗靶点的寻找可能是TBI后ATC研究的重要方向，同时一些新发现的作用物质（BDMP、血糖）对ATC的影响机制和干预方法也为今后的研究扩展了思路。在治疗进展方面，目前推荐凝血酶原复合物和氨甲环酸的早期使用，rFⅦa和血小板制剂的使用目前仍有争议，而FFP则不被推荐。由于大量输液对凝血-纤溶系统平衡的负面效果，如何在限制液体入量的情况下保证各项凝血、纤溶成分的正常与平衡，是今后TBI后ATC临床干预的主要方向。同时，应用TEG实时动态监测机体凝血情况，为临床处理提供精确的指导，也值得深入探讨。

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Pathogenesis and treatment progress of coagulation dysfunction after traumatic brain injury

Zhang Quan,Tian Hengli.Department of Neurosurgery,The Sixth People's Hospital Affiliated to Shanghai Jiao Tong University,Shanghai 200233,China

Tian Hengli,Email:tianhlsh@126.com

There is a close relationship between the traumatic brain injury and the functional changes of coagulation system.However,there is still a lack of in-depth study on the mechanism of the interaction between the two.The high coagulation state and low coagulation state after traumatic brain injury can lead to the formation of micro thrombosis or aggravate intracranial hemorrhage,which can lead to a series of secondary injury.Therefore,researchers have proposed several hypotheses,such as tissue factor release,disseminated intravascular coagulation,fibrinolysis and platelet dysfunction etc.This article reviews the pathogenesis,clinical diagnosis,treatment and prognosis of the abnormal coagulation function after traumatic brain injury.

Traumatic brain injury;Arauma-induced coagulopathy;Tissue factor

2016-02-03）

（本文编辑：张丽）

10.3877/cma.j.issn.2095-9141.2016.03.013

国家自然科学基金资助项目（81271383、81471245）；上海市科技基金资助项目（13411951400）

200233上海，上海交通大学附属第六人民医院神经外科

田恒力，Email：tianhlsh@126.com

张全,田恒力.创伤性脑损伤后凝血功能障碍的发生机制和治疗进展[J/CD].中华神经创伤外科电子杂志,2016,2(3):173-177.