影响原发性醛固酮增多症筛查试验准确性的因素探讨

李溪月综述，程庆丰审校（重庆医科大学附属第一医院内分泌科，重庆400016）

影响原发性醛固酮增多症筛查试验准确性的因素探讨

李溪月综述，程庆丰△审校（重庆医科大学附属第一医院内分泌科，重庆400016）

醛固酮增多症/诊断；醛固酮；肾素；综述

原发性醛固酮增多症（简称原醛症）是肾上腺皮质病变导致肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）紊乱的一种内分泌疾病。原醛症以血浆高醛固酮水平和低肾素水平为主要特征，以高血压伴（或不伴）低血钾为主要临床表现［1］。流行病学调查结果显示，在难治性高血压患者中原醛症所致高血压占11%以上［2-3］。同时，原醛症也是目前继发性高血压的最常见内分泌系统病因［4］。大量临床研究证实，原醛症引发的药物难以控制的持续高血压是造成患者心、脑、肾等靶器官损害的重大风险［5-6］。因此，如何做到早期确诊对确定临床治疗方案及预后显得尤为重要［7］。筛查试验作为原醛症诊断的第一步，国内外临床指南中均已明确了其重要价值［8-10］。筛查试验主要采用血浆醛固酮（plasma aldosteron concentration，PAC）/肾素活性（plasma renin activity，PRA）或PAC/直接肾素浓度（direct renin concentration，DRC）。然而目前有研究表明，药物、电解质、特殊生理或病理状态、年龄及血液样品的保存条件等均可在不同程度上影响筛查试验的准确性，故正确识别影响因素对原醛症的诊断具有重要临床意义［11］。本文就这些影响筛查试验准确性的因素作一综述。

1　药物因素的影响

1.1抗高血压药物可引起筛查试验结果假阳性的降压药包括β受体阻滞剂（如美托洛尔、阿替洛尔、普萘洛尔等）、中枢α-2受体激动剂（如α-甲基多巴、可乐定等）。二者均可降低PAC、PRA、DRC，但由于PRA或DRC的降低幅度较PAC更大，醛固酮与肾素比值（aldosterone to renin ratio，ARR）升高，因此，筛查试验结果呈假阳性。可引起筛查试验结果假阴性的降压药包括血管紧张素转换酶抑制剂（如卡托普利、依那普利、福辛普利等）、血管紧张素受体拮抗剂（如氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦等）、二氢吡啶类钙离子通道阻滞剂（如硝苯地平、氨氯地平、非洛地平等）、排钾利尿剂（如呋塞米、氢氯噻嗪、环戊氯噻嗪等）、保钾利尿剂（如螺内酯、氨苯蝶啶等）。该类药物均可降低PRA、DRC，尽管其对PAC的影响不尽一致，如血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂、二氢吡啶类钙离子通道阻滞剂可降低PAC，而排钾利尿剂、保钾利尿剂可升高PAC，但这些药物的总体效应均能引起ARR降低，造成筛查试验结果假阴性。肾素抑制剂（如阿利吉仑）对筛查试验结果的影响较为特殊，其可降低PAC、PRA，但可升高DRC，因此，服用肾素抑制剂的患者利用PAC/PRA进行筛查试验结果呈假阳性，利用PAC/DRC进行筛查试验结果则呈假阴性［12］。对筛查试验结果影响较小的药物主要为α受体阻滞剂（如盐酸哌唑嗪、甲磺酸多沙唑嗪、盐酸特拉唑嗪等）、非二氢吡啶类钙离子拮抗剂（如维拉帕米缓释片）和血管舒张剂（如肼苯哒嗪），因上述药物作用靶点很少来源于RAAS，因此，可用于控制拟行原醛症筛查试验的高血压患者的血压。鉴于高血压是原醛症最常见的临床表现，而常用抗高血压药物对原醛症筛查试验具有明显影响，临床医生对服用降压药物的可疑原醛症患者进行筛查试验时应格外注意降压药物对筛查试验的影响。由于不同类型降压药物对RAAS的影响有差异，服用不同降压药高血压患者的停药时间也应有所不同：对服用螺内酯、依普利酮、阿米洛利、氨苯蝶啶及排钾利尿剂的高血压患者而言，停药的时间至少应在4周以上；对服用血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂、二氢吡啶类钙离子通道阻滞剂类药物、β受体阻滞剂、中枢α-2受体激动剂、肾素抑制剂的高血压患者而言，停药时间至少应在2周以上；上述患者如在停药后血压难以控制可给予α受体阻滞剂、非二氢吡啶类钙离子拮抗剂或血管舒张剂治疗［13-14］。

1.2其他药物影响筛查试验结果的药物还包括非甾体类抗炎药（non-steroidalantiinflammatorydrugs，NSAIDs）、甘草、避孕药、抗抑郁药等。现已明确，NSAIDs可引起PAC、PRA、DRC下降，进而使ARR升高，造成筛查试验结果呈假阳性；因此，对服用NSAIDs的可疑原醛症患者进行筛查试验时应至少于停药2周后进行［13］。较早的一项研究表明，健康受试者服用甘草1周后PRA由（1.32± 0.90）nmol/（L·h）降至（0.64±0.60）nmol/（L·h），血管紧张素Ⅱ水平由（52.00±21.00）pmol/L降至（40.20±13.90）pmol/L，PAC由（598.00±433.00）nmol/L降至（197.00±52.00）nmol/L，停用甘草后PRA、血管紧张素Ⅱ水平、PAC均恢复至先前水平［15］。因此，近期服用甘草及甘草提取物的可疑原醛症患者如需进行筛查试验，指南建议应至少在停药4周后进行［13］。在一项纳入了41例女性健康受试者的研究中口服避孕药［炔雌醇（ethinyl estradiol，EE）联合屈螺酮（drospirenone，D）组］17例受试者分别于起始，1、3周检测ARR；1、6周皮下注射第3代黄体酮［依托孕烯（etonogestrel，ETO）组］15例受试者分别于起始，1、6周检测ARR。结果发现，EE联合D组受试者3个时间点的 PAC分别为 85.00～590.00、130.00～784.00、199.00～1 010.00 pmol/L，PRA分别为1.20～4.70、1.50～7.10、1.50～10.80 ng/（mL·h），DRC分别为11.00～36.00、8.70～41.00、8.50～39.00 mU/L，3个时间点 PAC、PRA、DRC比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）；ETO组受试者3个时间点PAC、PRA、DRC均未出现明显变化；EE联合D组3个时间点PAC/DRC比较，差异均有统计学意义（P＜0.01），分别为3.30～31.30、5.20～58.90、5.10～88.50，而ETO组3个时间点PAC/PRA比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），分别为27.00～185.00、24.00～165.00、51.00～206.00。表明对服用EE联合D的可疑原醛症患者进行筛查试验前应考虑停药，对应用ETO皮下注射的可疑患者进行筛查试验时可不停药［16］。此外，服用舍曲林和选择性5-羟色胺再吸收抑制剂类抗抑郁药——艾司西酞普兰可引起ARR（PAC/PRA及PAC/DRC）显著下降，造成原醛症筛查试验结果呈假阴性。

2　电解质因素的影响

2.1钾离子水平除药物外，体内钾离子水平对筛查试验结果也有显著影响。低钾可引起PAC下降、DRC上升，但对PRA无影响，最终导致ARR下降，原醛症筛查试验结果呈假阴性；而高钾可引起PAC上升、DRC下降，PRA亦不受影响，最终导致ARR上升，原醛症筛查试验结果呈假阳性［17］。因原醛症（尤其是醛固酮瘤）患者常呈低钾状态，筛查试验前应及时发现并纠正低钾血症。血样采集时应减少刺激（如缓慢进针、避免摩擦、5 s以后放松止血带等），血钾测定应在30 min内完成，低于4 mmol/L为补钾的指征［13］。

2.2钠离子水平体内钠离子水平对筛查试验结果的影响也较为明显。限制钠摄入量可使PAC、PRA、DRC升高，最终导致ARR下降，原醛症筛查试验结果呈假阴性；过多增加钠盐摄入可使PAC、PRA、DRC降低，最终导致ARR升高，原醛症筛查试验结果呈假阳性［18］。临床医生应鼓励患者自由进食含钠盐食物，不宜限制或过多增加钠盐摄入［13］。

3　特殊生理或病理状态的影响

3.1女性月经及妊娠女性月经周期对原醛症筛查试验结果具有一定影响。一项研究纳入了23例月经周期正常的女性健康受试者，分别于月经期、卵泡期、黄体期检测ARR，另选取21例健康男性受试者作为对照组，比较女性不同月经周期ARR水平与男性的差异发现，月经期、卵泡期、黄体期PAC分别为107.00～389.00、133.00～524.00、181.00～1141.00pmol/L，PRA分别为1.00～4.40、1.00～5.70、1.60～9.20 ng/（mL·h），PAC/DRC分别为2.60～27.80、2.30～49.90、2.30～75.70，不同时期PAC、PRA、PAC/DRC比较，差异均有统计学意义（P＜0.01），而不同时期PAC/PRA比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），分别为32.00～223.00、24.00～22.00、30.00～300.00。男性PAC/ DRC为3.80～9.90，PAC/PRA为21.00～161.00，与女性各月经周期比较，差异均有统计学意义（P＜0.01）［19］。表明女性月经周期变化对原醛症筛查试验结果具有一定影响，临床医生在对女性可疑原醛症患者进行筛查时应考虑这一生理特征。除月经周期外，妊娠亦可影响原醛症筛查试验结果。妊娠对RAAS具有直接影响，妊娠可下调PAC、PRA、DRC水平，导致ARR下降，增加筛查试验假阴性率［13］。近期一项研究发现了一项特殊类型的原醛症——妊娠期原醛症，患者多为醛固酮腺瘤，具有高血压、低钾血症等典型临床表现，筛查试验结果显示，PAC显著升高，DRC显著降低，最终ARR升高，但妊娠结束后可恢复［20］。因此，对可疑原醛症的妊娠期妇女不仅应考虑妊娠状态对原醛症诊断的影响，还应注意是否有妊娠期原醛症的可能。

3.2年龄健康者RAAS功能可随年龄增加出现一定变化［16］。一项研究纳入了45例原醛症患者（≥65岁13例，＜65岁32例），并以110例原发性高血压患者作为对照组（≥65岁69例，＜65岁41例）。结果发现，≥65岁原醛症患者、＜65岁原醛症患者、≥65岁原发性高血压患者、＜65岁原发性高血压患者PAC分别为（0.55± 0.31）、（0.63±0.29）、（0.34±0.15）、（0.53±0.35）nmol/L，PRA分别为（60.00±42.50）、（77.50±45.00）、（48.30±42.00）、（53.00±58.25）nmol/（L·h），ARR分别为1244.00±1145.00、1 183.00±1 137.00、275.00±380.00、191.00±262.00，无论对原醛症患者还是原发性高血压患者，≥65岁患者ARR均显著高于小于65岁患者［21］。因此，对疑诊为原醛症的高龄患者（≥65岁）应考虑到筛查试验结果出现假阳性的可能。

3.3病理状态的影响肾血管性高血压和恶性高血压患者PAC、PRA、DRC水平均较低，ARR下降，筛查试验结果的假阴性率较高。2型假性醛固酮减少症、肾功能不全患者体内肾素水平均下降，ARR升高，原醛症筛查试验结果呈假阳性的可能性增加［13］。

4　样本保存条件的影响

采用全自动化学发光法测定高血压患者及健康者样本在不同贮存条件下PAC、PRC的水平，结果表明，在室温条件下样本PRC总体呈下降趋势，中、高水平PRC放置6 h后即明显下降；4℃条件下样本PRC总体呈上升趋势，低、中水平PRC放置3 h后即显著上升，高水平PRC放置24 h后明显上升。-20、-80℃条件下3个月内样本PRC均较稳定，未随放置时间延长而出现明显变化。提示用于PRC测定的血浆样本不宜4℃贮存，可室温放置，但宜于6 h内完成检测，若需较长时间保存则宜将样本存放于-20、-80℃。对PAC而言，24 h内测定受温度影响不明显，因此，用于PAC测定的血浆样本可室温或4℃保存，24 h内对检测结果无明显影响，但若需较长时间保存也宜将样本存放于-20、-80℃。因此，作者认为，样本不同保存条件可通过影响ARR从而影响原醛症筛查试验结果的准确性，临床操作中应予以重视。

综上所述，原醛症筛查试验作为原醛症诊断流程的第一步，具有重要意义。药物、电解质、特殊生理或病理状态、年龄及血液样品保存条件等因素均可影响血浆肾素、醛固酮测定结果，从而影响原醛症筛查试验结果的准确性。因此，对影响筛查试验结果的因素拥有正确认知有助于提升对原醛症的诊断效率。

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