原发性结直肠鳞状细胞癌研究现状

刘　中，张　旋 综述，魏正强审校（重庆医科大学附属第一医院胃肠外科，重庆400016）

原发性结直肠鳞状细胞癌研究现状

刘中，张旋 综述，魏正强△审校
（重庆医科大学附属第一医院胃肠外科，重庆400016）

结直肠肿瘤；肿瘤，鳞状细胞，肿瘤/预防和控制；乳头状瘤病毒科；综述

结直肠恶性肿瘤是常见的恶性肿瘤之一，在中国其发病率呈上升趋势［1］。根据WHO消化系统肿瘤分类，结直肠癌分5个亚型：腺癌、腺鳞癌、梭形细胞癌、鳞状细胞癌、未分化癌，腺癌是最常见的组织病理类型［2］。原发性结直肠鳞状细胞癌罕见，由Schmidtmann于1919年首次报道［3］。在我国关于原发性结直肠鳞状细胞癌的发病率尚无文献报道。国外Comer等［4］报道鳞状细胞癌和腺鳞癌占结肠和上段直肠恶性肿瘤的 0.025%～0.050%，Crissman［5］报道结肠鳞状细胞癌发病率约为结肠腺癌发病率的0.1%，Kang等［6］报道美国2000年结直肠鳞状细胞癌的发病率为1.9/1 000 000。目前，国外有76个以个案或系列方式描述的案例报道［3］，国内仅13例［7］，原发性结直肠鳞状细胞癌的特征未被充分阐明。本文通过检阅PubMed和Web of Science数据库中的相关文献，从病因、发病机制、诊断、治疗及预后等方面描述其特征。

1　病　因

目前已知的增加人群结直肠恶性肿瘤发病的风险因子有［2］：（1）年龄；（2）性别；（3）种族；（4）不良的饮食及生活方式；（5）肥胖；（6）抽烟和饮酒；（7）家族史及结直肠腺瘤病史；（8）结直肠慢性炎症，包括溃疡性结肠炎、Crohn病及血吸虫感染；（9）治疗性盆腔放射治疗；（10）输尿管乙状结肠吻合。而据文献报道，一些特殊的风险因子可能促进结直肠鳞状细胞癌的发生。

1.1炎性肠病Zirkin等［8］于1963年首次报道了1例直肠鳞状细胞癌伴慢性溃疡性结肠炎的病例。Crissman［5］在1978年首次强调了结肠鳞状细胞癌与慢性溃疡性结肠炎的相关性。Kulaylat等［9］在1995年对结直肠鳞状细胞癌伴发特发性炎性肠病的文献进行综合评价，指出鳞癌在特发性炎性肠病患者群体中更加常见，结直肠鳞状细胞癌是特发性炎性肠病的罕见并发症。

炎性肠病患者结直肠上皮细胞出现异形或恶变的风险增加这一事实已被广泛认可［10］，炎症在这一过程中起重要作用。已经观察到炎性肠病患者的结直肠上皮出现鳞状细胞化生［11-12］、异形［13］及鳞状细胞癌变［14］，提示慢性炎症可通过持续刺激或损伤上皮致使其发生“鳞状细胞化生-异形-癌变”。因此，炎性肠病患者可因长期持续存在的炎症而更易患结直肠鳞状细胞癌。

1.2人乳头瘤病毒（HPV）HPV感染与肛管、宫颈鳞状细胞癌发生密切相关，研究发现HPV在结直肠腺癌患者的肿瘤组织中更常见［15］。因此，推测HPV感染可能是原发结直肠鳞状细胞癌的风险因子。Sotlar等［16］于2001年报道了1例伴HPV-16感染及转录活性的直肠鳞状细胞癌，并提出了直肠黏膜上皮HPV-16相关的“鳞状细胞化生-异形-癌变”的假说。Audeau等［17］于2002年对20例结肠和上段直肠鳞癌、腺鳞癌或腺棘皮瘤标本的检测中未发现HPV-6、HPV-11、HPV-16或HPV-18，不支持HPV与结直肠鳞状细胞癌间的关联，但其可能因使用的氧化物酶标记的抗生物素蛋白链菌素染色技术不能识别高风险HPV而得到错误的结论。Kong等［18］于2007年通过HPV探针原位杂交、p16INK4A免疫组化染色及HPV PCR 3种方法检测了3例原发直肠鳞状细胞癌组织，均探测到HPV-16感染，结合对既往文献评述，指出高风险HPV感染是直肠鳞状细胞癌的风险因子，尤其在并存慢性炎症过程或改变的免疫状态时。之后，Bognar等［19］在1例结肠鳞状细胞癌的原发肿瘤部位和周围淋巴结监测到HPV-16感染；Cardoso等［20］在直肠乙状结肠交界处也发现HPV-16感染的复层鳞状上皮；国内张晶等［7］用全套HPV原位杂交探针检测1例升结肠鳞状细胞癌肿瘤组织，也发现Pan-HPV、HPV-11/16和HPV-16/18均呈阳性。这些证据均支持HPV感染与结直肠鳞状细胞癌（尤其是直肠鳞状细胞癌）的发生相关。

此外，一些接受免疫抑制治疗的炎性肠病患者［21］、人类免疫缺陷病毒（HIV）感染或艾滋病（AIDS）［22-23］患者被报道发生鳞状细胞癌且在相应肿瘤组织中检测到HPV感染，提示免疫抑制可能在HPV促进结直肠鳞状细胞癌发生的过程中起作用。

1.3其他也有一些可能促进鳞状细胞癌发生的其他因素的报道，如肠道血吸虫感染［24］、免疫抑制［23，25］、盆腔放疗［3，26］、结肠重复畸形［27］、石棉接触［28］、肠阿米巴病［29］等。

2　发病机制

随着结直肠癌的分子遗传学和表观遗传学研究取得快速进展，人们对结直肠癌变的通路有更深的理解。但原发结直肠鳞状细胞癌的具体发病机制仍然不明，针对其起源，有以下4种假说。

2.1腺上皮鳞状化生-异形-癌变有学者提出，继发于炎症性肠病［30］、HPV［16］或血吸虫感染［24］、放射治疗［26］的慢性炎症，持续刺激腺上皮，致使其发生鳞状细胞化生，进而出现细胞的异形、癌变。支持这一理论的相关病例报道较多，比如，在溃疡性结肠炎患者的直肠上皮同时发现鳞状细胞化生和高级别上皮内瘤变［13］。

2.2未分化细胞增殖-鳞状分化-癌变Comer等［4］认为，结直肠上皮受损后发生基底细胞增殖修复，但反复的破坏致使基底细胞出现退变并失去正常分化能力，因此可产生腺癌、鳞癌或腺鳞癌。Dyson等［31］发现鳞状细胞常出现在低分化细胞中间，从而提出其源于多潜能干细胞的鳞状分化、癌变。Michelassi等［32］提出，黏膜损伤后，未分化的储备细胞或基底细胞增殖、分化、恶变，产生鳞状细胞癌。总之，这些作者描述了鳞癌起源于未分化细胞增殖、鳞状分化、癌变这一病理过程。支持上述理论的证据有2个：（1）对腺鳞癌的免疫细胞化学和超微结构研究结果，支持其腺癌和鳞癌成分起源于同一祖细胞［33］；（2）直肠鳞状细胞癌和腺癌有相似的CAM5.2表达模式，支持发生于直肠的鳞状细胞癌和腺癌起源于共同的多潜能内胚层干细胞［34］。

2.3腺瘤或腺癌细胞分化-鳞癌结肠腺瘤中出现鳞状上皮细胞是一种不常见但已被熟知的现象［35］。Williams等［29］于1979年首次发现并提出腺瘤鳞状化生可演变为腺棘皮瘤、腺鳞癌、鳞癌。Almagro等［36］报道了黏膜内腺癌中出现鳞状化生区域，支持结直肠息肉的鳞状化生可能是原发结直肠鳞状细胞癌或腺鳞癌的癌前病变。但Bansal等［37］认为并不存在腺瘤化生，腺瘤内的鳞状细胞来源于内胚层组织的细胞分化，尤其当其发生肿瘤性改变时。Cramer等［38］报道了4例结直肠腺瘤中识别出鳞状上皮，免疫组化分析发现其源自多潜能储备细胞的分化，从而支持鳞状分化是腺瘤的固有肿瘤性行为及具有更高恶性转化风险的标志。因此，腺瘤或腺癌内的细胞可能发生鳞状细胞分化、癌变，从而产生原发结直肠鳞状细胞癌。

2.4异位的外胚层细胞巢癌变有学者认为，在胚胎发育过程中，外胚层细胞可迁移至直肠，而后持续存在并发生恶变，产生直肠鳞状细胞癌；这可解释低位直肠鳞癌的发生，但不能解释结肠或近端直肠鳞癌的发生［32］。

3　临床、病理特征与诊断

鳞状细胞癌可发生在结直肠的任何位点［39］，但大多位于直肠（93.4%），其次为右半结肠（3.4%）［6］。平均发病年龄63.0岁，女性发病多于男性［6，31］。无特异性临床表现，症状与腺癌相似，但有并发高钙血症［40］的病例报道。确诊主要依赖于病理诊断。

虽然以组织形态学为依据，典型的鳞癌易于诊断，但针对低分化鳞癌尚需结合免疫组织化学染色，CK5/6、K903和p63染色是确认恶性肿瘤鳞状分化的优良方法。目前，免疫组化染色用于鉴别鳞状细胞癌原发位点的价值有限［41］。有报道称直肠鳞癌和腺癌的CAM5.2染色模式有别于肛管鳞癌，可能有助于低位直肠鳞癌与肛管鳞癌的鉴别［34］。

目前广泛认可原发结直肠鳞状细胞癌的诊断需满足如下标准［31］：（1）符合鳞状细胞癌的病理特征且无腺样分化；（2）除外其他组织或器官鳞状细胞癌转移或直接侵犯的可能，如原发宫颈鳞状细胞癌转移；（3）除外肛管鳞状细胞癌向上扩展至下段直肠的可能；（4）肿瘤所在肠管无长期持续存在的鳞状细胞上皮衬里的瘘管。

4　治　疗

结直肠癌的治疗有2种方案：手术和放、化疗。对于结肠鳞状细胞癌，仍推荐以根治性手术为主，放、化疗作为辅助治疗手段。但对于原发直肠鳞状细胞癌，近年一些个案报道和回顾性案例分析结果显示，放、化疗可获得良好的肿瘤控制和疾病治愈结果［42-43］，建议将放化疗作为初始治疗，手术作为化疗反应差或肿瘤复发时的挽救性措施。直肠鳞状细胞癌主要的化疗用药为5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）或丝裂霉素C（mitomycin-C），但目前尚无公认的最佳放化疗方案，有学者建议采用类似肛管鳞状细胞癌的治疗方案［39］。

5　预　后

相对于腺癌，结直肠鳞状细胞癌通常分期更晚，预后更差［39］。1971年，Comer等［4］报道结肠腺棘癌和鳞状细胞癌的5年生存率为30%，腺癌为50%。1988年，Michelassi等［32］报道原发结肠鳞癌和腺鳞癌分期为Dukes′B、Dukes′C、Dukes′D的术后5年生存率分别为50.0%、33.0%、0。2007年，Kang等［6］报道结直肠鳞状细胞癌的5年生存率为48.9%，而腺癌为62.1%。

6　小　结

原发性结直肠鳞状细胞癌罕见，其病因及发病机制不明，证据支持炎症性肠病、HPV感染及免疫抑制可能与其发生相关。诊断主要依靠病理检验，同时应严格除外转移性鳞癌、肛管鳞癌。针对直肠鳞状细胞癌，尤其是低位直肠鳞状细胞癌，应采用以放、化疗为主的综合治疗措施。结直肠鳞状细胞癌总体预后较腺癌差，5年生存率低于50.0%，需要对其发病机制及诊治进行更深入的研究。

［1］代珍，郑荣寿，邹小农，等.中国结直肠癌发病趋势分析和预测［J］.中华预防医学杂志，2012，46（7）：598-603.

［2］Bosman FT，Carneiro F，Hruban RH，et al.WHO classification of tumours of the digestive system［M］.4 ed.Lyon：IARC Press，2010：134-146.

［3］Scaringi S，Bisogni D，Messerini L，et al.Squamous cell carcinoma of the middle rectum：Report of a case and literature overview［J］.Int J Surg Case Rep，2015，7C：127-129.

［4］Comer TP，Beahrs OH，Dockerty MB.Primary squamous cell carcinoma and adenocanthoma of the colon［J］.Cancer，1971，28（5）：1111-1117.

［5］Crissman JD.Adenosquamous and squamous cell carcinoma of the colon［J］. Am J Surg Pathol，1978，2（1）：47-54.

［6］Kang H，O′connell J B，Leonardi M J，et al.Rare tumors of the colon and rectum：a national review［J］.Int J Colorectal Dis，2007，22（2）：183-189.

［7］张晶，何妙侠，冯真，等.伴有K-ras基因突变和HPV感染的结肠原发性鳞状细胞癌1例并文献复习［J］.临床与实验病理学杂志，2013，29（12）：1294-1297.

［8］Zirkin RM，Mccord DL.Squamous Cell Carcinoma of the Rectum：Report of a Case Complicating Chronic Ulcerative Colitis［J］.Dis Colon Rectum，1963，6：370-373.

［9］Kulaylat MN，Doerr R，Butler B，et al.Squamous cell carcinoma complicating idiopathic inflammatory bowel disease［J］.J Surg Oncol，1995，59（1）：48-55.

［10］Bressenot A，Cahn V，Danese S，et al.Microscopic features of colorectal neoplasia in inflammatory bowel diseases［J］.World J Gastroenterol，2014，20（12）：3164-3172.

［11］Fu K，Tsujinaka Y，Hamahata Y，et al.Squamous metaplasia of the rectum associated with ulcerative colitis diagnosed using narrow-band imaging［J］. Endoscopy，2008，40 Suppl 2：E45-46.

［12］Langner C，Wenzl HH，Bodo K，et al.Squamous metaplasia of the colon in Crohn′s disease［J］.Histopathology，2007，51（4）：556-557.

［13］Lord JD，Upton MP，Hwang JH.Confocal endomicroscopic evaluation of colorectal squamous metaplasia and dysplasia in ulcerative colitis［J］.Gastrointest Endosc，2011，73（5）：1064-1066.

［14］Keswani RN，Chen Z，Hirano I.Squamous cell carcinoma complicating chronic ulcerative colitis［J］.Gastrointest Endosc，2012，75（1）：193-194.

［15］Liu F，Mou X，Zhao N，et al.Prevalence of human papillomavirus in Chinese patients with colorectal cancer［J］.Colorectal Dis，2011，13（8）：865-871.

［16］Sotlar K，Koveker G，Aepinus C，et al.Human papillomavirus type 16-associatedprimarysquamouscellcarcinomaoftherectum［J］.Gastroenterology，2001，120（4）：988-994.

［17］Audeau A，Han HW，Johnston MJ，et al.Does human papilloma virus have a role in squamous cell carcinoma of the colon and upper rectum？［J］.Eur J Surg Oncol，2002，28（6）：657-660.

［18］Kong CS，Welton ML，Longacre TA.Role of human papillomavirus in squamous cell metaplasia-dysplasia-carcinoma of the rectum［J］.Am J Surg Pathol，2007，31（6）：919-925.

［19］Bognar G，Istvan G，Bereczky B，et al.Detection of human papillomavirus type 16 in squamous cell carcinoma of the colon and its lymph node metastases with PCR and southern blot hybridization［J］.Pathol Oncol Res，2008，14（1）：93-96.

［20］Cardoso CS，Augusto F，Cremers I.An unusual case of colorectal human papillomavirus infection［J］.Endoscopy，2012，44 Suppl 2 UCTN：E273.

［21］Greenberg R，Greenwald B，Roth JS，et al.Squamous dysplasia of the rectum in a patient with ulcerative colitis treated with 6-mercaptopurine［J］. Dig Dis Sci，2008，53（3）：760-764.

［22］Matsuda A，Takahashi K，Yamaguchi T，et al.HPV infection in an HIV-positive patient with primary squamous cell carcinoma of rectum［J］.Int J Clin Oncol，2009，14（6）：551-554.

［23］Coghill AE，Shiels MS，Rycroft RK，et al.Rectal squamous cell carcinoma in immunosuppressed populations：is this a distinct entity from anal cancer？［J］.AIDS，2016，30（1）：105-112

［24］Pittella JE，Torres A V.Primary squamous-cell carcinoma of the cecumand ascending colon：report of a case and review of the literature［J］.Dis Colon Rectum，1982，25（5）：483-487.

［25］Lam AK，Ho YH.Primary squamous cell carcinoma of the rectum in a patient on immunosuppressive therapy［J］.Pathology，2006，38（1）：74-76.

［26］Leung KK，Heitzman J，Madan A.Squamous cell carcinoma of the rectum 21 years after radiotherapy for cervical carcinoma［J］.Saudi J Gastroenterol，2009，15（3）：196-198.

［27］Hickey WF，Corson JM.Squamous cell carcinoma arising in a duplication of the colon：case report and literature review of squamous cell carcinoma of the colon and of malignancy complicating colonic duplication［J］.Cancer，1981，47（3）：602-609.

［28］Goodfellow PB，Brown SR，Hosie KB，et al.Squamous cell carcinoma of the colon in an asbestos worker［J］.Eur J Surg Oncol，1999，25（6）：632-633.

［29］Williams GT，Blackshaw AJ，Morson BC.Squamous carcinoma of the colorectum and its genesis［J］.J Pathol，1979，129（3）：139-147.

［30］Pikarsky AJ，Belin B，Efron J，et al.Squamous cell carcinoma of the rectum in ulcerative colitis：case report and review of the literature［J］.Int J Colorectal Dis，2007，22（4）：445-447.

［31］Dyson T，Draganov PV.Squamous cell cancer of the rectum［J］.World J Gastroenterol，2009，15（35）：4380-4386.

［32］Michelassi F，Mishlove LA，Stipa F，et al.Squamous-cell carcinoma of the colon.Experience at the University of Chicago，review of the literature，report of two cases［J］.Dis Colon Rectum，1988，31（3）：228-235.

［33］Kontozoglou TE，Moyana TN.Adenosquamous carcinoma of the colon-an immunocytochemical and ultrastructural study.Report of two cases and review of the literature［J］.Dis Colon Rectum，1989，32（8）：716-721.

［34］Nahas CS，Shia J，Joseph R，et al.Squamous-cell carcinoma of the rectum： a rare but curable tumor［J］.Dis Colon Rectum，2007，50（9）：1393-1400.

［35］Neumann H，Vieth M.Squamous cell carcinoma of the sigmoid colon arising on base of a nonpolypoid tubulovillous adenoma［J］.Endoscopy，2014，46 Suppl 1：S455-456.

［36］Almagro UA，Pintar K，Zellmer RB.Squamous metaplasia in colorectal polyps［J］.Cancer，1984，53（12）：2679-2682.

［37］Bansal M，Fenoglio CM，Robboy SJ，et al.Are metaplasias in colorectal adenomas truly metaplasias？［J］.Am J Pathol，1984，115（2）：253-265.

［38］Cramer SF，Velasco ME，Whitlatch SP，et al.Squamous differentiation in colorectal adenomas.Literature review，histogenesis，and clinical significance［J］.Dis Colon Rectum，1986，29（2）：87-91.

［39］Ozuner G，Aytac E，Gorgun E，et al.Colorectal squamous cell carcinoma：a rare tumor with poor prognosis［J］.Int J Colorectal Dis，2015，30（1）：127-130.

［40］Ngo N，Edriss H，Figueroa JA，et al.Squamous cell carcinoma of the sigmoid colon presenting with severe hypercalcemia［J］.Clin Colorectal Cancer，2014，13（4）：251-254.

［41］Pereira TC，Share SM，Magalhaes AV，et al.Can we tell the site of origin of metastatic squamous cell carcinoma？An immunohistochemical tissue microarray study of 194 cases［J］.Appl Immunohistochem Mol Morphol，2011，19（1）：10-14.

［42］Peron J，Bylicki O，Laude C，et al.Nonoperative management of squamouscell carcinoma of the rectum［J］.Dis Colon Rectum，2015，58（1）：60-64.

［43］Musio D，De Felice F，Manfrida S，et al.Squamous cell carcinoma of the rectum：the treatment paradigm［J］.Eur J Surg Oncol，2015，41（8）：1054-1058.

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（2015-11-23）