肝癌热消融治疗与超声造影研究进展*

陶　冶综述，熊　郁，2△审校（.重庆医科大学生物医学工程学院/省部共建国家重点实验室培育基地/重庆市超声医学工程重点实验室/重庆市生物医学工程学重点实验室，重庆40006；2.重庆医科大学附属第一医院海扶医院，重庆402）

肝癌热消融治疗与超声造影研究进展*

陶冶1综述，熊郁1，2△审校
（1.重庆医科大学生物医学工程学院/省部共建国家重点实验室培育基地/重庆市超声医学工程重点实验室/重庆市生物医学工程学重点实验室，重庆400016；2.重庆医科大学附属第一医院海扶医院，重庆401121）

超声疗法；肝肿瘤；磁共振成像；导管消融术；微波；综述

肝癌是严重威胁人类健康的常见恶性肿瘤之一，占全球肿瘤发病率的第5位，占肿瘤病死率的第3位［1］。外科手术目前仍是治疗早期肝癌的主要方法，但由于手术治疗创伤大，据统计，采用手术切除治疗方式的小肝癌患者5年生存率不足50%［2］。经肝动脉介入化疗栓塞术（transcatherter arterial chemoembolization，TACE）是治疗肝癌的另一种常用方法，也可以用于早期肝癌的治疗，但由于原发性肝癌患者常伴有肝硬化，侧支循环建立和栓塞不彻底等原因使TACE难以达到肿瘤病理上的完全坏死［3］；而转移性肝癌的介入栓塞治疗较原发性肝癌的治疗更为困难。近年来，随着医学的迅速进步，局部热消融治疗如射频消融（radiofrequency ablation，RFA）、微波消融（microwave ablation，MWA）及高强度聚焦超声（high intensity focused ultrasound，HIFU）消融技术越来越广泛地用于肝癌的治疗［4-5］。磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、CT及超声造影是评价局部热消融疗效的常用方法，作为评价局部热消融治疗的手段，超声造影具有其独特的价值。

1　肝癌的RFA治疗

RFA治疗肿瘤的原理是利用射频电流使电极区域肿瘤组织内正负离子高速震荡、相互摩擦产生高热，局部温度升高，持续热效应使癌细胞发生不可逆的生物学损害，最终致癌细胞脱水产生凝固性坏死，治疗灶周围形成反应带，限制肿瘤供血和转移［6-7］。RFA治疗肝癌具有微创高效、安全性高等优势。Rossi等［8］报道经RFA治疗的706例直径小于或等于3.5 cm肝癌，首次治疗后98.6%的患者获得了完全消融，因此，RFA是安全有效且可反复应用的肝癌治疗手段。最近的一项前瞻性研究显示，采用RFA治疗小肝癌及中等大小肝癌，3年肿瘤局部进展率仅11%［9］。RFA主要适用于无脉管癌栓、无邻近器官侵犯的单发最大直径小于或等于5 cm或者多发最大直径小于或等于3 cm、数目3个或3个以下的肿瘤，也适用于不能手术切除的肿瘤（直径大于或等于5 cm）的姑息治疗或联合治疗中的一部分［10］。但是RFA不适合治疗大肝癌，目前临床上使用的射频针多为集束多针爪形，在治疗靠近胃肠道、膈肌及大血管等重要组织器官时，出现出血、肠道穿孔、胆道损伤及周围组织脏器热损伤的风险会较高。

2　 肝癌的MWA治疗

MWA则是通过利用微波的热效应原理和恶性肿瘤细胞对热的耐受力和正常细胞相比较差，将植入式的微波天线埋入肝癌组织的内部并且在极短时间内产生局部高温致癌细胞停止分裂，使肿瘤组织发生凝固性坏死，从而达到原位灭活肿瘤或局部根治肿瘤的目的。有研究发现，MWA治疗肝癌可增强患者局部的免疫应答，由于治疗后局部免疫细胞增加的前提就是原位整体灭活肿瘤，因此MWA可通过提高机体免疫力达到抑制肿瘤和残留的癌细胞的目的，防止肿瘤复发［11-12］。MWA具有升高温度速度快、消融范围广、实时控温、可多点消融的优点，此外，MWA较RFA有一个重要的优势，就是其疗效受到肿瘤近端血管、胃肠道及膈肌的影响较少［13］。MWA的缺点为其穿刺针相对较粗从而产生的损伤较其他局部消融方法大，且铁杆产热易造成拖尾现象，使腹壁烧伤，另外微波的泄露对患者和术者均有危害。

3　肝癌的HIFU消融治疗

HIFU作为一种非侵入性的体外适形治疗实体肿瘤的新技术，利用超声波可聚焦性和良好的软组织穿透性等物理特点，将体外超声换能器发射的低声强超声波聚焦在体内焦点处产生瞬间高温、空化和机械效应使肿瘤组织达到凝固性坏死［14-15］。而无论RFA还是MWA均属于有创操作，需要穿刺介导，较难使治疗剂量在病灶区域均匀分布，并且不能全面有效地监控温场的分布和扩散。有研究发现，HIFU治疗肝脏肿瘤具有下列优点：（1）能直接破坏肿瘤组织，焦点布点可控，可完全覆盖肿瘤组织；（2）治疗区与非治疗区之间分界清楚，焦点布点区以外的组织不会损伤；（3）HIFU治疗肿瘤可刺激机体的免疫系统，诱发机体的抗肿瘤免疫反应；（4）为无创治疗，具有良好的可控性和可视性，并且可以根据需要反复多次治疗［16-18］；（5）由于不需要穿刺，对于临近大血管的病灶，HIFU消融没有损伤肝内大血管的风险，可完全消融临近肝内大血管的肝癌病灶［19］；（6）HIFU可作为计划肝移植手术的患者在等待手术移植期间控制肝脏肿瘤的有效方法［20-21］。

4　肝癌热消融治疗的监控及疗效评价

准确确定肿瘤边界是热消融成功的关键，因此在治疗时选择恰当的监控方法是十分重要的。常规超声在肝癌消融治疗时难以探及清楚边界，也不能准确区分凝固性坏死范围，在疗效评价上存在局限性［22］。因此，临床上常采用超声造影，增强CT或MRI监控等技术评价肝癌热消融治疗的疗效。CT评价标准为消融灶平扫显示为低密度，增强扫描后各期均无强化，则判定肿瘤为完全灭活。虽然增强CT最常作为影像学评价方法，但有研究显示其对肿瘤的阳性预测值较低［23］。而CT灌注成像定量获取肝癌消融术后肝脏血管的灌注指数可反映术后肿瘤的微循环灌注变化情况，准确判断肿瘤是否有新生血管，可以此判断肿瘤是否达到完全消融［24］。MRI的软组织分辨能力良好，具备多参数成像，通过选择不同的成像技术可获取更高的敏感度，较CT能更早地显示出残留的肿瘤组织［25］。然而，袁惠等［26］研究发现，由于肝癌热消融治疗后组织周边会出现充血水肿带，而CT及MRI扫描无法准确区别充血带与肿瘤残余，1个月后该充血水肿带才能消失，所以CT及MRI扫描都需要等到治疗过后1个月才能更准确地评价肝癌局部热消融的治疗效果。由于CT及MRI费用较贵，多次检查将增加患者的经济负担。

超声造影是超声诊断学领域近年发展起来的一项新的诊断技术。其原理是利用造影剂进入组织微循环产生强回声散射性能，显著地提高了超声图像的对比分辨率、特异性及敏感性，从而增强二维超声影像及彩色多普勒信号的显像效果，使正常组织和病变组织在造影剂充填及时相上显现出差异［27］。超声造影技术的出现使利用超声无创性观察活体组织和器官的微循环灌注成为可能，标志着超声技术从形态学成像发展到功能性成像。超声造影被认为是继二维超声、多普勒彩色血流成像技术之后超声发展史上的第三次技术革命。由于其操作简单方便和可重复性，超声造影在肝癌的临床诊断、治疗监控及治疗后的疗效评价中应用越来越广泛。有研究表明其评价肝癌是否达到完全消融的准确率为91.5%～98.8%［28］。与CT和MRI造影剂不同，超声造影剂不会向组织细胞间隙弥散，故能更准确地反映出病灶的血供情况，同时可配合谐波成像技术，提高正常肝脏实质和肿瘤病灶之间的声学差异，由于谐波成像技术可以使肿瘤内部血流信号的信噪比提高，故其对肿瘤内部的低速血流较敏感，可以用来实时观察肿瘤内血管的血流灌注过程［29-30］。另外，通过对肿瘤内部血流微循环灌注特点的观察，监测肿瘤强化的整个动态过程，客观地反映出肿瘤治疗前后形态学及血流动力学改变，可准确判断热消融治疗后肿瘤是否完全灭活，若未完全灭活，可及时对肿瘤的残余部分进行补充治疗，即达到完全消融［31］。肿瘤完全消融表现为灰阶超声造影（CEUS）的各时相消融的病灶内完全无强化，即无血流灌注；不完全消融多表现为消融病灶内在CEUS的动脉期（0～30 s）部分区域呈结节状、月牙状、楔形或不规则形增强区，而门脉期及实质期消退呈低增强。此外，CEUS用于肝癌热消融治疗的优势在于其经济实惠，有较大的社会效益；由于超声造影剂代谢快，可多次反复注射，毒性反应较低，安全可靠；超声造影可实时动态观察病灶血流灌注情况。另外有研究显示，超声造影剂还可增强HIFU的消融效率［32］。

5　CEUS用于肝癌热消融治疗的局限性与展望

CEUS评价肝癌热消融治疗后疗效也有其局限性，主要表现在：（1）由于动脉时相较短暂，而B超探头检测范围有限，因此只能评价部分肝脏病灶，一次造影不能获得全肝各个时相图，故难以全面评价或可能出现漏诊；（2）对于有多发病灶的病例则有可能需要多次注射造影剂；（3）由于超声探头在接收谐波信号时频率较高，穿透力较差，对于位置深、邻近肺底的小肿瘤或者合并脂肪肝的患者增强效果欠佳，而位于左叶脏面的病灶则易受肠气及心脏搏动影响［33］；（4）病灶内的血流信号是超声造影检查显现病灶的基础，故对于术前乏血供肝脏肿瘤消融后残留病灶评估仍存在一定的困难。因此遇到肝脏超声造影显现不满意的病灶，还需结合CT、MRI或数字减影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）检查，以弥补超声造影的不足。

综上所述，RFA、MWA及HIFU消融是肝癌治疗的有效方法。CEUS以其简便、安全、可重复性好、可在术后即刻实时进行评估的优势及在HIFU治疗中的增效作用，在肝癌热消融治疗后疗效评价中有较高的应用价值和良好的应用前景。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2016.07.018

A

1009-5519（2016）07-1012-03

国家重点基础研究发展计划（2011CB707900）。

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（2016-01-07）