阿法骨化醇联合氯沙坦治疗早期糖尿病肾病疗效观察

杨 杰 沈丰平 周全荣

阿法骨化醇联合氯沙坦治疗早期糖尿病肾病疗效观察

杨 杰 沈丰平 周全荣

目的 观察阿法骨化醇联合氯沙坦治疗早期糖尿病肾病的临床疗效。方法 60例符合早期糖尿病肾病诊断标准的患者按照就诊顺序随机分为两组，所有入组患者均予以常规糖尿病治疗，对照组在常规治疗基础上口服氯沙坦；观察组在对照组基础上联合口服阿法骨化醇，疗程8周。观察各组患者治疗前后血清白蛋白（Alb）、肌酐（Scr）、糖化血红蛋白（HbA1c）、超敏C 反应蛋白（hs-CRP）、尿微量白蛋白肌酐比值（U-mALb/Ucr）、尿β2微球蛋白（U-β2-MG）等指标变化。结果 经过8周治疗后观察，两组患者血清Scr、HbA1c与治疗前比较差异无统计学意义（P＞0.05），对照组血清Alb、hs-CRP与治疗前比较差异无统计学意义（P＞0.05），U-mALb/Ucr、U-β2-MG比治疗前下降，差异有统计学意义（P＜0.05），观察组血清Alb比治疗前明显上升，血清hs-CRP、U-mALb/Ucr、U-β2-MG比治疗前明显下降，差异均有统计学意义（P＜0.05），且与对照组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。结论 应用阿法骨化醇联合氯沙坦治疗，可有效减少早期糖尿病肾病患者蛋白尿并提高血清白蛋白水平，其机制可能与联合用药加强抑制炎症反应及抑制肾素-血管紧张素-醛固酮（RASS）系统作用有关，且对肾功能和血糖无不良影响。

阿法骨化醇 氯沙坦 糖尿病肾病 疗效观察

糖尿病肾病（diabetes nephropathy，DN）是糖尿病患者主要的微血管并发症之一，其发病率为20%～40%，病变主要累及肾脏小血管和肾小球，引起蛋白尿排泄和滤过异常，DN也是成人后天性引发终末期肾脏病（ESRD）的主要原因。早期DN也称微量白蛋白尿（MAU）期，是DN发展至临床阶段前的过渡阶段，据资料统计，从微量白蛋白尿发展至临床蛋白尿病程平均为9 年，但临床早期积极干预可以阻止或延缓其发展甚至可以逆转，如MAU期进一步发展即进入不可逆时期。因此，积极治疗早期DN具有重要的临床意义。近年来，活性维生素D的肾脏保护作用倍受关注，本研究观察活性维生素D（阿法骨化醇）联合血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）氯沙坦治疗早期DN的疗效。

1 临床资料

1.1 一般资料 本观察入选的60例患者均为本科室2013年5月至2014年12月住院患者，所有病例均符合1999年WHO关于2型糖尿病的诊断标准，早期DN符合文献并根据Mogensen分期诊断［1］，按照就诊顺序将患者随机分为对照组和观察组，每组各30例。对照组中男17例，女13例；年龄48.1～67.0岁，平均年龄（56.2±4.1）岁；病程5.3～16.1年，平均病程（7.8±5.8）年。观察组中男16例，女14例；年龄47.3～68.2岁，平均年龄（55.7±4.9）岁；病程5.7～15.9年，平均病程（8.0±4.5）年。两组患者的性别、年龄、病程等临床资料和基本情况差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。纳入标准：符合上述诊断标准的患者，患者3个月内尿检连续2次尿白蛋白排泄率（UAER）20～200μg/min（30～300mg/d），并签署患者知情同意书者。排除标准：所有病例均排除妊娠期及哺乳期妇女，合并严重高血压，心力衰竭，感染性疾病，合并风湿性疾病、甲状腺疾病、血液系统疾病，合并尿路梗阻，精神疾病或严重意识障碍不能按规定服药者，药物或其他肾脏疾病引起的尿蛋白增加及肾功能改变，4周内应用过活性维生素D、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）或ARB类药物及调脂药、抗氧化剂药物者。

1.2 方法 所有入组患者均予以常规糖尿病治疗，包括糖尿病教育、糖尿病饮食、口服降糖药物，血糖控制不佳者加用胰岛素治疗，伴高血压者用钙离子拮抗剂治疗。其中对照组在常规基础上加氯沙坦片（杭州默沙东制药有限公司生产，100mg/片），100mg/（次·d），早饭前口服。观察组在对照组基础上加阿法骨化醇胶丸（以色列梯瓦制药工业有限公司生产，0.25μg/粒）0.25μg/（次·d），口服。各组患者疗程8周为观察期限检测各项指标评价疗效。

1.3 检测指标 检测各组患者治疗前后血清白蛋白（Alb）、肌酐（Scr）、糖化血红蛋白（HbA1c）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）、尿微量白蛋（U-mALb）、尿肌酐（Ucr）、尿β2微球蛋白（U-β2-MG）等。两组均于治疗前后采集清晨空腹静脉血，离心分离后，采用全自动生化分析仪测定血清Alb、Scr，采用免疫荧光定量法测定血清HbA1c、hs-CRP；取晨尿2～3ml，生化法测U-mAlb、Ucr，同一标本放射免疫法测定U-β2-MG。

1.4 统计学方法 采用SPSS 17.0统计软件。计量资料以（x±s）表示，两组间比较采用成组设计的t检验，两组不同时间点的比较采用重复测量的方差分析，计数资料采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗8周后两组相关指标比较 两组患者血清Scr、HbA1c与治疗前比较差异无统计学意义（P＞0.05），对照组血清Alb、hs-CRP与治疗前比较差异无统计学意义（P＞0.05），尿微量白蛋白肌酐比值（U-mALb/ Ucr）、U -β2-MG比治疗前下降，差异有统计学意义（P＜0.05），观察组血清Alb比治疗前明显上升，血清hs-CRP、U-mALb/Ucr、U-β2-MG比治疗前明显下降，差异均有统计学意义（P＜0.05），且与对照组比较差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组DN患者治疗前后不同观察指标情况（x±s）

2.2 不良反应 各组患者治疗期间无明显不良反应，无患者退出研究。

3 讨论

DN的发生、发展涉及多种发病机制的参与，其中肾内肾素血管紧张素系统的活性增加在DN发生和发展中起重要作用［2］。高糖状态下，RASS活性增强，通过选择性收缩出球小动脉，导致肾内跨膜压增高；降低基底膜滤过屏障负电荷和提高内皮细胞通透性，使尿蛋白排出增加；刺激TGF-β生成，引起肾间质纤维化；促进NF-κB表达、活性氧生成、足突状细胞凋亡；增加肾脏近曲小管内Na-K-ATP酶产生及阻止其运输从而导致其失活［3］。糖尿病肾病早期，肾小球毛细血管内压力升高，肾脏处于高压力、高灌注、高滤过状态，入球小动脉扩张，出球小动脉收缩，蛋白漏出，近端小管上皮细胞重吸收蛋白增加，细胞活化，出现炎症反应；当肾小球系膜细胞和小管上皮细胞暴露于肾小球高滤过和尿白蛋白排泄增加的环境时，也会产生一系列炎症细胞因子加速自身的损害［4］。DN是一种炎症相关性疾病，肾脏在高血糖、血流动力学紊乱等病理状态下巨噬细胞大量浸润，且肾脏固有细胞可产生白细胞介素-1（IL-1）、TNF-α、TGF等多种炎症因子，这些炎症因子可通过自分泌和旁分泌方式放大炎症反应，进而导致肾小球硬化及肾小管间质纤维化［5］。以往研究［6-7］发现DN患者中血清TNF-α、CRP显著升高，且尿微量白蛋白水平与CRP水平呈正相关性。CRP是一种急性时相蛋白，当介导炎症的细胞因子存在时升高。近期的研究［8］提示糖尿病肾病患者血清hs-CRP升高与UAER的增加呈一致性，说明2型糖尿病肾病患者体内存在急性时相反应，血清hs-CRP是急性时相反应中变化敏感，并推测hs-CRP可能造成了肾血管系膜细胞和内皮细胞的损害，从而引起尿微量白蛋白增加。尿微量白蛋白肌酐比值（U-mALb/Ucr）是目前广泛认可的早期DN的临床诊断的金标准，也是判断早期DN预后的重要指标。

阿法骨化醇是维生素D的活性形式，主要通过对骨、肾、肠等靶器官作用维持钙磷水平的稳定，可通过与各组织中维生素D受体（VDR）相互作用发挥生物学功能。研究发现［9］，活性维生素D3能抑制糖尿病肾内和体外培养的系膜细胞和足细胞的肾素-血管紧张素系统（RAS）激活，延缓糖尿病肾病的进展。骨化三醇能明显改善透析前慢性肾脏病（CKD）患者肾功能，减少蛋白尿，延缓CKD进展［10］。另外，活性维生素D3可通过抑制系膜细胞增殖、炎性细胞活化、细胞外基质（ECM）沉积、炎性因子分泌等，对进行性肾小球损伤具有保护作用［11］。

ARB减少尿蛋白治疗慢性肾脏疾病主要是通过血流动力学效应及非血流动力学效应而发挥作用的，机制在于通过调节肾素-血管紧张素系统活性、降低肾灌注压、改善肾小球滤过功能及减少细胞外基质蓄积，而减少尿蛋白的排出从而起到保护肾脏功能的作用。氯沙坦为高度选择性血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，以阻断血管紧张素Ⅱ的作用而降低肾小球高滤过、高灌注和高跨膜状态而显著减少蛋白尿的排泄，以及肾小球硬化和血管间质纤维化［14］。

本观察将早期糖尿病肾病患者分为在常规糖尿病治疗基础上加用氯沙坦的对照组，及对照组基础上联用阿法骨化醇的观察组，旨在观察不同治疗方案对患者血清白蛋白、肾功能、尿蛋白、炎症指标的影响。观察结果发现对照组患者U-mALb/Ucr、U-β2-MG明显下降，肯定了氯沙坦降低糖尿病肾病尿蛋白的作用［15］，而观察组在降低U-mALb/Ucr、U-β2-MG方面较对照组疗效更佳，且血清ALB明显上升、hs-CRP明显下降，提示联合应用阿法骨化醇与氯沙坦可更有效地保护肾小球及肾小管的损伤，其机制可能与联合用药有加强抗炎症反应及对RASS系统的抑制作用有关。联合用药治疗后Scr、HbA1c无明显变化，提示不影响肾功能和血糖控制。综上所述，联合阿法骨化醇和氯沙坦治疗早期糖尿病肾病有效、安全，值得临床推广。

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Objective To investigate the effect of combined therapy with alfacalcidol and losartan on the diabetic nephropathy in early stage. Methods The 60 diabetic nephropathy patients were randomly divided into two groups according to the doctor order. All Patients were treated with conventional treatment，patients in control group were treated with losartan on base of conventional treatment，meanwhile，patients in observation group were treated with alfacalcidol on base of control group .Albumin（ALB），serum creatinine（Scr），Glycated hemoglobin（HbAlc），hypersensitive C-reactive（hs-CRP），Urinary albumin creatinine ratio（U-mALb/Ucr），beta-2 microglobulin（β2-MG）were observed and compared before and 8 weeks after treatment. Results After 8 weeks treatment，the level of Scr and HbAlc compared with those before treatment，the difference were not statistically signifcant（P＞0.05）. The level of Alb and hs-CRP of the control group were not changed signifcantly compared with those before treatment（P＞0.05）. The level of U-mALb/Ucr and β2-MG were decreased，compared with those before treatment，the difference were statistically signifcant（P＜0.05）. The level of Alb of the control group were higher，while the level of hs-CRP，U-mALb/Ucr and β2-MG were lower than those before treatment，the difference were statistically signifcant（P＜0.05），and that there were statistically signifcant compared with those before treatment（P＜0.05）. Conclusion Combined therapy with alfacalcidol and losartan can reduce the urine protein excretion and increase the levels of ALB. The mechanism may be related to combination strengthening inhibit infammatory reaction and inhibit aldosterone renin - angiotensin -（RASS）system function，and there is no adverse effect on renal function and blood sugar.

Alfacalcidol Losartan Diabetic nephropathy Clinical observation

310016浙江省公安边防总队医院肾内科