清热化湿法对溃疡性结肠炎免疫功能影响的研究

2016-02-20黄海蕾

现代中西医结合杂志 2016年6期

关键词：溃疡性结肠炎免疫功能

黄海蕾，顾　勤

(南京中医药大学，江苏南京 210029)

清热化湿法对溃疡性结肠炎免疫功能影响的研究

黄海蕾，顾勤

(南京中医药大学，江苏南京 210029)

[关键词]溃疡性结肠炎；免疫功能；清热化湿法

溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)是一种慢性非特异性炎性疾病，主要临床表现是黏液脓血便、腹痛腹泻或伴里急后重。与中医古代文献中“赤沃”“鹜溏”“肠澼”等相似。本病是一种慢性、反复性的胃肠道疾病，在欧洲及北美相当常见，近来发病率在全球呈上升趋势，被WHO列为难治病之一，免疫异常被普遍认为在UC的发病过程中具有极其重要的作用,是当前关于发病机制的研究热点之一。中医药对本病治疗有特色，清热化湿法较为常见。本文拟对目前清热化湿法对溃疡性结肠炎免疫功能影响综述如下。

1溃疡性结肠炎与免疫功能的关系

UC发病是多因素、多环节相互作用的结果，环境因素、遗传因素、免疫因素、感染因素、饮食因素及肠道菌群等与本病发病有关，其中免疫因素是关键环节。深入研究免疫因素对UC的诊治具有一定的临床意义。

UC患者血清中可检测到多种自身抗体，邱洁英等[1]对46例UC患者进行抗体检测发现69.6%的UC患者抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)阳性，19.6%的UC患者抗PR3抗体阳性。谢文等[2]对此也做了相关研究，他们将实验人群分为UC组、肠道疾病对照组和健康对照组，分别对其进行了血清核周型抗中性粒细胞胞浆抗体(P-ANCA)、抗小肠杯状细胞抗体(GAB)检测，结果示P-ANCA阳性率分别为59.3%，8.3%，0；UC患者GAB阳性率22.3%，其余2组均未检测到GAB。若两者联合检测，UC组的阳性率则为64.8%。荣英蕊等[3]用中药泄浊解毒方治疗UC大鼠效果显著，通过实验观察，中药组干预的大鼠血清免疫球蛋白IgA、IgG与对照组相比明显降低，结合前人的研究，由此推测其治疗机制可能与降低IgA、IgG水平，减少结肠组织细胞间ICAM-1表达相关，进而调节了免疫反应，修复受损的肠黏膜，促使溃疡愈合。亲环素A(CyP A)是一类与免疫抑制剂环孢素A(CsA)有高亲和力的蛋白质，具有多种生物学活性，在细胞的生命活动过程中发挥重要作用。缺少亲环素会致蛋白质再折叠缓慢，若在蛋白折叠的过程中发生错误，就可诱发异常蛋白，可能会导致自身免疫疾病[4]。张建武等[5]实验发现活动期溃疡患者血浆及淋巴细胞内CyP A水平明显高于缓解期患者及健康体检者，提示胞外CyP A可能通过某种机制参与诱导UC活动。与此同时，活动期UC患者抗CyP A抗体阳性率也显著高于健康体检者和缓解期UC患者,考虑抗CyP A抗体的产生可能与CyP A水平升高有关。

临床研究发现，在UC患者的病灶肠黏膜中可见大量的细胞浸润，主要有中性粒细胞、淋巴细胞、巨噬细胞、浆细胞等。活动期UC患者存在严重的细胞免疫功能紊乱，当机体受到外来抗原刺激后，机体先天固有的免疫防御系统被激活，可诱导免疫细胞释放多种细胞因子，引起局部炎症反应和免疫反应,介导组织病理性损伤。据相关学者研究，致使UC发生的主要促炎症细胞因子有IL-1、IL-6、IL-8和TNF等，而IL-4、IL-10等为主要的抗炎因子，正是因为它们间的平衡，才能维持着肠道免疫系统的正常运作，反之则可影响UC的发生与发展[6]。T细胞介导着细胞免疫，根据其表面标志及功能特点，可分为不同的T细胞类别及其亚群。而CD4和CD8皆属于T淋巴细胞，正常情况下,两者保持一定比例, 维持机体的细胞免疫功能。郁敏敏等[7]实验观察活动期UC的CD4/CD8比值较正常增高，CD8细胞数量下降，考虑CD4细胞与CD8细胞比例失衡,诱发免疫反应增强，致细胞损伤或炎症反应持久存在。CD4+T细胞又可分为Th1和Th2两种T细胞，他们在免疫反应中发挥了重要的效应，Th1/Th2比例失衡在UC发病过程中发挥重要作用[8]。CD4+CD25+Treg细胞是一类不同于Th1和Th2的相对独立的CD4+T细胞亚群，是一群具有免疫调节、免疫抑制作用的T细胞群，对机体维持自身免疫耐受、抑制自身免疫性疾病有重要作用。近年来研究亦发现UC活动期患者外周血调节性T细胞数量减少，肠黏膜CD4+CD25+T细胞数量明显增加。由此推断CD4+CD25+调节性T细胞在UC的发病机制的重要影响[9]。此外，正常的肠黏膜T细胞在参与免疫反应后会立即凋亡，当机体缺乏免疫耐受时，T细胞不能及时凋亡清除，则会异常聚集，引起UC慢性肠道黏膜炎症反应的发生与发展。

2清热化湿法对湿热型溃结的免疫干预作用

芍药汤、白头翁汤、黄芩汤是治疗湿热型溃结常用的经典方。笔者将重点概述这些经典方的相关研究。

2.1芍药汤芍药汤出自《素问·病机气宜保命集》,为公认的湿热痢专方，方中芍药和营缓急止痛；黄芩、黄连清化湿热；大黄泻肠中之湿热，祛积破瘀；当归柔肝和血，合芍药以治下痢脓血；木香、槟榔消导调气；肉桂辛热，配在苦寒药中可防止苦寒伤中与冰伏湿热之邪；甘草益气和中，调和诸药。本方清热化湿且气血并治，以达“调气则后重自除，行血则便脓自愈”之效。叶天士指出“痢疾一证,古称滞下,盖里有滞浊而后下也”，本方用通因通用法，使湿热积滞从大便而下；肉桂辛热，配在苦寒药中是为反佐，寒热共投，使寒凉中寓以辛热，寒而不遏，以防伏。本方为清泻肠胃湿热、调和气血治痢的经典方[10]。现代药理研究发现,芍药[11]、黄连[12]、黄芩[13]、大黄[14]均有抗菌抗炎作用，芍药可恢复低下状态的细胞免疫功能，可解痉镇痛；黄连有抗溃疡抗腹泻作用；黄芩抗菌范围广且能调节免疫系统，大黄可改善肠道微循环，降低脓肿、出血的发生率。罗敏等[15]研究发现芍药汤组大鼠结肠黏膜核因子-κB(NF-κB)相对活性明显降低，提示芍药汤能显著降低湿热型溃结结肠黏膜NF-κB的相对活性，进而调控着UC患者中细胞因子和CAM的释放，参与UC患者肠道的炎症和免疫反应。这也可能是其治溃疡性结肠炎的作用机制之一。赵晓霞等[16]通过实验证实芍药汤能显著降低溃疡性结肠炎大鼠的ICAM-1、TNF-A水平，可明显提高IL-10含量,提示芍药汤疗效与SASP相当,综上提示芍药汤的疗效可能与其免疫调节作用相关。

2.2白头翁汤白头翁汤亦是治疗溃疡性结肠炎的常用方剂，为清热解毒、凉血止痢之良方，《伤寒论》中有：“热利下重者，白头翁汤主之”。本方由白头翁、黄连、黄柏、秦皮组成。方中白头翁为君，清热解毒，凉血止痢；黄连、黄柏能清热解毒，燥湿厚肠；秦皮有清热解毒兼以收涩止痢，诸药合用对UC有杀菌抗炎、控制感染，改善溃疡局部循环、促进溃疡面的修复的作用。现代药理学研究表明，白头翁汤可平衡体液免疫、缓和细胞因子介导的免疫反应，抗炎杀菌和修复溃疡等[17]。调节性T细胞是可控制体内自身免疫反应性的一类T细胞亚群，故其数量的减少或功能异常均可致自身免疫性疾病的发生。有研究证实白头翁汤可活化CD4+、CD25+Treg，促使分泌大量抑制性细胞因子，抑制炎症因子的释放，改善免疫抑制功能，维持肠道黏膜免疫调节，从而更好地控制溃疡性结肠炎[18]。李云海等[19]发现加味白头翁汤对溃结大鼠模型过度激活的NF-κB有抑制作用，这也可能是加味白头翁汤治疗溃结的作用机制之一。亦有实验研究表明，白头翁汤能显著降低溃结大鼠模型血清中IgA、IgG及IL-6含量，同时血清中及结肠组织中MDA含量经白头翁汤治疗后显著降低而SOD含量明显增高，研究还表明白头翁汤有显著的抗炎作用及修复溃疡的作用[20]。

2.3黄芩汤《伤寒论》中黄芩汤由黄芩、芍药、大枣、甘草组成，黄芩苦寒可清热止利，芍药味酸，与甘草合用，酸甘敛阴和营止痛；甘草、大枣和中缓急。诸药合用，共奏清热止利、和中止痛之功[10]。郑学宝等[21]为研究黄芩汤治疗溃结的可能的免疫学机制，实验观察了CD4+T细胞及其共刺激分子(CSF)在湿热型UC大鼠肠黏膜中的表达及分布，发现黄芩汤可以下调湿热型UC结肠共刺激分子CD28、OX40的表达，并维持效应CD4+T细胞活化抑制因子CD152在较高水平，下调过度激活的效应CD4+T细胞，认为这可能是黄芩汤通过调节效应T细胞共刺激分子来治疗湿热型UC的免疫学机制。CD4+T细胞分为Th1和Th2两种T细胞，目前多数研究认为Th1/Th2比例失衡是导致UC发病的重要原因之一。有研究证实黄芩汤可以调节Thl和Th2类细胞因子的平衡，对湿热证型的UC具有较好的调节作用，这也有效地证实了黄芩汤治疗UC的免疫干预作用[22]。王怡薇等[23]则认为黄芩汤对溃疡性结肠炎的治疗作用可能是通过抑制NF-κB P65通路活化，进而下调促炎细胞因子NO、IL-6、TNF-α和PGE2表达，调节免疫反应实现的。以郑学宝负责的溃结研究组总结了黄芩汤对该病的免疫调节网为：抑制肠道黏膜巨噬细胞及γδT细胞等非特异性免疫细胞的趋化,减少炎症介质、细胞因子及黏附分子的表达,抑制以CD4+为代表的免疫效应细胞的过度活化及表型分化,有效抑制肠道黏膜的炎症放大效应从而发挥抗炎作用[24]。以上皆证实了黄芩汤在治疗溃疡性结肠炎时对免疫功能的影响。

3清肠化湿灌肠方对UC免疫功能的影响

中医治疗溃结除了口服，还有灌肠法。UC患者多数有局部结肠黏膜充血水肿、黏膜血管通透性增高、溃疡糜烂等病理改变,中药灌肠治疗UC有保证药物作用浓度、使药物直达病所、保护肠道溃疡面等特点，有较好的抗炎，促进溃疡愈合等作用,是治疗UC的重要方法之一。胡丹等[25]研究发现清肠健脾愈疡汤在治疗湿热型溃结时可抑制巨噬细胞的表达，调促炎细胞因子IL-6，减轻炎症反应，促进溃疡愈合。实验证明外用灌肠比口服给药治愈率高，而内外相结合可达到最佳疗效。王国香[26]重点研究观察了采用柳氮磺吡啶联用锡类散中药煎剂保留灌肠治疗轻、中度溃疡性结肠炎的临床疗效，充分证实了西药治疗联合中医内服、外用灌肠在临床上的显著疗效。梁梅荣[27]将130例溃疡性结肠炎患者随机分组，治疗组65例予清肠化湿方口服并配合灌肠方灌肠治疗，对照组65例予美沙拉嗪口服，经过1个疗程观察示治疗组总有效率显著高于对照组，治疗组血清IL-8、IL-1、TNF-α水平下降幅度显著高于对照组，且治疗组对主要临床症状的改善优于对照组。证明清肠化湿口服与灌肠可下调溃结患者的血清细胞因子，进而调节免疫，改善临床症状。

治疗上采用内外结合的方法，是整体与局部治疗方法的结合。内服法主要是作用于全身免疫调节系统，而灌肠疗法可作用于局部，能通过直接接触使药物直接对局部病灶发挥作用以减轻炎症，又有利于药物的吸收，减少肝脏解毒过程对药物的影响，防止消化道酸碱及消化酶对药物的破坏，有效地调节机体亢进的免疫功能，抗菌抗炎，缓解症状，减少复发，达到治疗目的。

综上所述，中医清热化湿法治疗湿热型溃疡性结肠炎，可有效地对其进行免疫调节，减轻炎症反应，控制溃疡性结肠炎的进展。

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