Cell Reports:肾细胞癌分子分型——基于多水平的基因组学技术

郭　鹏 介评

(西安交通大学第一附属医院泌尿外科，陕西西安　710061)



Cell Reports:肾细胞癌分子分型
——基于多水平的基因组学技术

郭鹏 介评

(西安交通大学第一附属医院泌尿外科，陕西西安710061)

关键词:肾癌；分子分型；基因组学技术

过去人们根据肾癌细胞的病理特征将肾癌分为三个大类。最近美国贝勒医学院的研究团队深入分析了近900个肾癌样本，发现在分子水平上肾癌可以进一步分为9个亚型。这些肾癌亚型各具特征，发生变化的分子通路和患者的生存情况也大不相同。这项研究为肾癌的个体化治疗奠定了理论基础，最近发表在《细胞·报告》杂志上(CHENF,ZHANGY,SENBABAOGLUY,etal.CellRep,2016，14: 2476-2489)。

肾癌起源于肾小管上皮细胞，是泌尿系统常见恶性肿瘤之一，发病率占全身恶性肿瘤的3%。近50年来肾癌的发病率和死亡率在持续上升，但人们还不太清楚肾癌的发病原因。肾细胞癌包括多种类型，其中三种主要类型即透明细胞癌、乳头状癌、嫌色细胞癌分别占65%、20%、5%。这些类型的划分主要根据它们的组织形态、主要的驱动基因突变、不同的临床治疗方案和对治疗的不同反应。

研究者对癌症基因组图谱(TCGA)对近900名肾癌患者的肿瘤组织进行深度测序、基因拷贝数分析和甲基化测序的多平台分析结果对肾癌进行分子分型。由于各类型肾癌来源于不同肾脏细胞，可能影响分子分型，研究者首先对透明细胞癌、乳头状癌、嫌色细胞癌的起源细胞进行确认，通过与正常组织细胞的基因表达谱对比，发现透明细胞癌来源于近端肾小管，嫌色细胞癌来源于远端肾小管，而他们首次确认乳头状肾细胞癌来源于近端肾小管。对肿瘤基因组拷贝数研究发现，透明细胞癌、乳头状癌的染色体9p缺失显著多于其他类型肾癌。

基于多平台分析，肾癌可以分为9个分子亚型。其中三个亚型主要包括透明细胞癌，四个亚型主要包括乳头状癌。各个亚型的分子特征并不相同。例如，透明细胞癌的各亚型的免疫检查点通路分子，包括PD1、PDL2、CD137等表达水平明显高于其他亚型；而且透明细胞癌的各亚型的免疫细胞(包括T淋巴细胞)浸润明显高于其他亚型。而透明细胞癌各亚型CC-e.2、CC-e.3、CC-e.1之间也有很多差异，它们分别与患者良好、不良、中等生存时间相关。CC-e.3与CC-e.1两个侵袭性高的亚型，CDKN2A缺失频率明显高于侵袭性低的CC-e.2亚型，因此成为它们的重要分子特征；与CC-e.2亚型相比，CC-e.3亚型肿瘤表达更高水平的细胞周期基因、缺氧诱导基因和上皮-间质转化标志分子；另外，这两个亚型的代谢相关通路基因表达水平也具有明显差异。

研究还确认肾癌中主要的基因突变包括VHL(在透明细胞癌中发生突变)、TP53、染色质修饰基因、PI3K/AKT/mTOR通路基因(MTOR、PTEN、PIK3CA)、MET(在乳头状癌中突变)、Hippo通路基因NF2、NRF2-ARE通路基因NFE2L2等，它们属于以下通路：染色质修饰(32.4%样本中突变)、SWI/SNF复合物(30.6%)、PI3K/AKT/mTOR通路(15.2%)、p53(10.7%)、NRF2-ARE(4.7%)、Hippo通路(3.9%)。

本研究发现侵袭性最强的肾癌亚型拥有最为活跃的免疫检查点通路，这一通路有望成为特异性的治疗靶标。领导这项研究的Creighton博士表示：“我们可以通过分子分型鉴别适合这种治疗方法的患者，为患者制定更有效的治疗方案。”

点评：本研究发现肾细胞癌可根据其基因组及表达改变等特征分为不同的分子亚型，不同的分子亚型对治疗可能产生不同的应答，因此这一发现为肾癌的精准治疗奠定了理论基础。此外，这项研究还为人们提供了丰富的肾癌相关数据资源和数据分析，可能推动肾癌研究的进一步发展。

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收稿日期：2016-03-21

作者简介:郭鹏(1976-),男(汉族),博士,教授,研究方向:泌尿系肿瘤基础与临床.E-mail:guopeng661@mail.xjtu.edu.cn

中图分类号:R737.11

文献标志码:E

DOI：10.3969/j.issn.1009-8291.2016.04.020

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