脂肪因子与泌尿系肿瘤的相关性研究进展

张阳阳 梁朝朝 张力 陈先国



·综述·

脂肪因子与泌尿系肿瘤的相关性研究进展

张阳阳 梁朝朝 张力 陈先国

随着医学科学的发展和不断进步，人们逐渐认识到脂肪组织不仅是能量的存储器官，同时还能分泌各种激素和细胞因子，包括脂联素、瘦素、抵抗素、 IL-6、TNF-α、内脂素、网膜素等，它们通过自分泌、旁分泌及内分泌的方式作用于脂肪组织自身或作用于机体其他组织，广泛参与调节和维持糖、脂代谢平衡及血管内皮功能，调控机体内分泌、能量代谢、炎症的发生发展。相关研究发现网膜素、脂联素、瘦素等脂肪因子血中浓度的变化与肾癌、前列腺癌、膀胱癌等泌尿系肿瘤的发生发展相关。

随着经济的发展、环境的变化以及生活习惯的改变，肥胖以及泌尿系肿瘤的发生率也随之升高。研究证实肥胖与多种肿瘤的发病密切相关，脂肪因子为脂肪组织分泌的激素蛋白，与直肠癌、肝癌、子宫内膜癌、胰腺癌、肾癌、膀胱癌、前列腺癌等多种肿瘤密切相关。本文对脂联素、瘦素以及网膜素与泌尿系肿瘤的相关性研究进行了综述。

一、脂联素与泌尿系肿瘤

1.脂联素及其受体：脂联素是脂肪细胞特异性分泌的激素蛋白，由244个氨基酸组成，其结构与C1q、胶原Ⅷ、Ⅹ具有高度同源性[1-2]，占血浆总蛋白的0.01%[3]。血清中脂联素主要以三种形式存在，即三聚体、六聚体和高分子量多聚体。脂联素主要通过与受体结合发挥生物功能。脂联素受体存在二种异构体，即脂联素受体1(AdipoR1)和脂联素受体2(AdipoR2)。AdipoR1在机体中广泛分布，其中以骨骼肌含量最高，AdipoR2主要分布于肝脏组织中。大量研究表明脂联素具有抗肥胖、抗糖尿病、抗肿瘤、抗炎和心脏保护的功能[4-5]。

2.脂联素与泌尿系肿瘤的相关性：大量研究表明脂联素与多种肿瘤密切相关。脂联素在不同肿瘤中既有抑制肿瘤的作用，也有促进肿瘤的作用，以抑制肿瘤的作用为主。Spyridopoulos等[6]的一项病例对照研究表明肾细胞癌与血清脂联素水平呈负相关，并且随着肿瘤分级的升高而降低，这种相关性独立于体重指数(body mass index，BMI)以及腰臀比(waist hip ratio，WHR)之外，脂联素具有保护性作用。Horiguchi等[7]研究表明在转移性肾癌患者中，血清总脂联素和高分子脂联素水平低表达。相关性分析表明血清总脂联素和高分子脂联素水平与病理阶段、淋巴结组织学分级、组织学类型(透明细胞癌与其他类型)、静脉入侵、超重或肥胖无关。多元线性回归分析结果显示血清总脂联素水平是预测转移性肾癌的独立因素，即脂联素为转移性肾癌的保护性因素。Pinthus等[8]研究结果也显示血清低水平的脂联素与肾癌的转移密切相关，相关性分析表明与肥胖无关，并且发现AdipoR1 和AdipoR2 在肾透明细胞癌组织中呈低表达状态，脂联素与肾癌的转移负相关。Liao等[9]的一项meta分析表明，血清脂联素水平在前列腺癌患者低于正常对照组，脂联素为前列腺癌早期诊断的潜在生物标志物，低水平的血清脂联素与前列腺癌的发病风险正相关。Elenkova 等[10]采用放射免疫法对26例嗜铬细胞瘤患者、30例高血压患者以及31名健康志愿者血浆脂联素水平进行了检测，结果发现相较于健康志愿者及高血压患者，嗜铬细胞瘤患者血浆中脂联素水平较低。因此，脂联素有抑制肿瘤的作用。

然而，脂联素也有促进肿瘤的作用。Liao等[11]研究了不同种族、不同性别人群中血清脂联素水平与肾癌的发病风险，结果表明不同种族、不同性别人群的血清脂联素水平存在差异，并且与肾癌的相关性也不同，美国黑人中高水平的脂联素与肾癌密切相关。

脂联素在泌尿系肿瘤中的具体作用机制目前仍然不明确。Chandrasekar等[12]发现脂联素可通过APPL1-AMPK的激活和IKK/NF-kB/PTEN的抑制来阻断IL-16介导的子宫内膜细胞的死亡。Kim等[13]研究发现脂联素可通过脂联素受体依赖的AMPK 的激活来抑制直肠癌细胞的增殖。Li等[14]研究发现脂联素可通过cAMP/PKA信号通路对抗乳腺癌细胞的增殖。虽然血清脂联素水平与泌尿系肾癌、膀胱癌、前列腺癌密切相关，但具体因果关系及作用机制仍然不清楚，还需行进一步的细胞及动物实验研究。

二、瘦素与泌尿系肿瘤

1.瘦素及其受体：瘦素是一个16 kD的脂肪因子，主要由白色脂肪组织合成、分泌，是由146个氨基酸组成的强亲水性蛋白质。瘦素受体(Ob-R)在外周和中枢分布广泛，目前已发现Ob-R可在脑、胎盘、肾脏、肝脏、脾脏、胰腺、前列腺、肌肉、胸腺、小肠、结肠、肾上腺、睾丸以及卵巢中表达。人的Ob-R是一种跨膜受体，存在6种异构体，分为长型受体和短型受体，分别起信号转导、介导瘦素功能和转运瘦素的作用。瘦素通过与分布在中枢和外围的受体结合发挥生物学功能。瘦素不仅在正常组织中表达，而且在多种肿瘤中广泛表达。

2.瘦素与泌尿系肿瘤的相关性：近年来，一些研究表明瘦素可能参与不同部位肿瘤的发生，并且在不同肿瘤中的作用也不尽相同，既有促进肿瘤的作用，也有抑制肿瘤的作用。Singh等[15]一项病例对照研究发现在前列腺癌患者中血清瘦素水平明显高于对照组患者，并且血清瘦素水平与BMI、WHR、PSA、 Gleason评分以及肿瘤分期无关，存在促进肿瘤发生的作用。Gialamas 等[16]的meta分析结果表明,血清瘦素水平与直肠腺瘤的发病风险正相关，与结直肠癌的发病风险无关。Osório等[17]研究发现Ob-R在伴有切缘阳性、尿道侵犯、精囊侵犯的前列腺癌术后标本中低表达，Ob-R为潜在的前列腺癌术后预测预后的生物标志物，Ob-R与前列腺癌负相关。Yuan 等[18]研究发现在膀胱癌的术后标本中，瘦素不表达，而Ob-R异常降低，进一步细胞实验表明Ob-R异常表达可以阻止膀胱肿瘤T24细胞进入S期，Ob-R与膀胱肿瘤负相关。Spyridopoulos等[19]一项病例对照研究表明,相对于正常对照组，瘦素水平在肾细胞癌组明显降低，瘦素水平与肾细胞癌患病风险负相关。Mohammadzadeh等[20]一项病例对照研究发现，在乳腺癌患者中血清瘦素水平明显高于正常对照组，高水平的血清瘦素水平与乳腺癌的发病相关。研究发现，瘦素以抑制肿瘤发生发展的作用为主。

瘦素在泌尿系肿瘤中的具体作用机制以及信号通路目前仍然不明确。瘦素作为血液中循环激素通过下丘脑特异性受体来调控机体的食欲和能量消耗。Li等[21]发现瘦素通过信号通路JAK-STAT3 和 ERK1/2介导肾透明细胞癌的细胞增殖。Habib等[22]最新研究发现瘦素可通过影响雌激素代谢，导致雌激素受体(ER) -α表达的增加以及ER-β的下降来增加前列腺癌细胞的增殖。Huang等[23]研究发现，瘦素通过OBR1 / IRS-1 / PI3K / Akt / NF-κB信号转导通路，上调αvβ3整合素的表达，刺激人类前列腺癌细胞的迁移。虽然相关研究证实JAK-STAT3 、ERK1/2、PI3K / Akt / NF-κB等信号通路在泌尿系肿瘤中扮演着重要的角色，但瘦素在泌尿系肿瘤发生发展中的具体机制仍然需要进一步研究。

三、网膜素与泌尿系肿瘤

1.网膜素：网膜素是一个34 kD脂肪因子，在网膜脂肪组织中特异性高表达，目前已知网膜素有两个结构基因，即网膜素-1(omentin-1)和网膜素-2(omentin-2)。人类网膜素基因均在染色体1q22～q23区，包含8个外显子和7个内显子。omentin-2在内脏脂肪低表达，而在小肠潘氏细胞高表达，在血浆中几乎检测不到omentin-2。而内脏脂肪优先表达omentin-1，在血循环中omentin-1是网膜素的主要形式。研究发现其血中浓度变化与前列腺癌[24]、肾癌[25]等的发生相关。

2.网膜素与泌尿系肿瘤的相关性：最近发表的一些研究表明mentin-1可能参与不同部位肿瘤的发生。omentin-1在不同肿瘤的发生发展中的作用还不明确，既存在促进肿瘤的作用，也存在抑制肿瘤的作用。Mogal等[24]研究发现omentin-1可抑制前列腺癌细胞的增殖。Shen等[25]的一项病例对照研究发现，肾癌患者血浆omentin-1的表达水平明显低于健康对照组，血浆omentin-1与肾癌呈负相关，并且这种负相关关系独立于肥胖之外。因此，omentin-1具有抑制肿瘤的作用。

然而，omentin-1也存在促进肿瘤发生发展的作用。Uyeturk等[26]一项病例对照研究发现，前列腺癌患者血清omentin-1表达水平明显高于前列腺增生组患者，血清omentin-1表达水平与前列腺癌呈正相关。Fazeli等[27]发现结直肠癌患者中血清omentin-1表达水平明显高于正常对照组，血清omentin-1水平与结直肠癌发病风险存在正相关性，并且这种相关性独立于肥胖之外。

网膜素在肿瘤中的具体信号通道目前仍然不清楚。Mogal等[24]发现omentin-1可通过抑制转录因子Nkx3.1活性抑制前列腺癌的发生，敲除omentin-1基因可促进前列腺癌细胞的增殖。Zhang等[28]发现omentin-1可通过调节沉默信号调控因子(Sirt1)依赖的 p53 去酰化作用，促进肝癌细胞的凋亡。但omentin-1与泌尿系其他肿瘤的关系，及其在泌尿系肿瘤中的具体作用机制、信号通路等有待进一步的细胞实验及动物实验来证实。

四、展望

随着肥胖在全球的普遍流行，脂肪组织逐渐成为研究热点。研究证实脂肪组织分泌的脂肪因子与多种肿瘤的发病密切相关，脂肪因子作为连接肥胖与肿瘤之间桥梁的作用越来越明显。脂肪因子为肿瘤的诊断、治疗及预后评估提供了方向。虽然大量研究证实脂肪因子与多种泌尿系肿瘤密切相关，但具体因果关系及其作用机制仍然不明确，还需进一步的细胞及动物实验研究以证实。

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(本文编辑：徐汉玲)

230022 合肥，安徽医科大学第一附属医院泌尿外科(张阳阳)；安徽医科大学第一附属医院泌尿外科 安徽医科大学第一附属医院泌尿外科研究所(梁朝朝、张力、陈先国)

梁朝朝,E-mail:Liang_chaochao@163.com

10.3870/j.issn.1674-4624.2016.04.016

2015-10-07)