肾盂尿路上皮癌患者尿NMP22、TPS、CYFRA21-1、CA19-9的检测与评估

李志斌 陈惠庆 米振国 宋继文 韩雪冰 韩存芝



·临床研究·

肾盂尿路上皮癌患者尿NMP22、TPS、CYFRA21-1、CA19-9的检测与评估

李志斌 陈惠庆 米振国 宋继文 韩雪冰 韩存芝

目的 探讨尿液核基质蛋白22(nuclear matrix protein 22, NMP22)、组织多肽特异性抗原(tissue polypeptide-specific antigen, TPS)、CYFRA21-1、糖链蛋白19-9(carbohydrate antigen 19-9, CA19-9)对肾盂尿路上皮癌的诊断价值。 方法 回顾性分析山西省肿瘤医院2010年1月至2015年12月检测的至少两种上述尿液肿瘤标志物的患者资料，共218人次，包括肾盂尿路上皮癌63例(A组)、膀胱尿路上皮癌46例(B组)、非尿路上皮肿瘤的泌尿系其他疾病62例(C组)、A组行根治术后2年未复发47例(D组)，另有健康志愿者20例(E组)。比较各组尿NMP22、TPS、CYFRA21-1、CA19-9表达水平，并绘制受试者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲线，计算ROC曲线下面积。 结果 A组NMP22水平高于B组，差异有统计学意义(P=0.001)。A组与B组的TPS、CYFRA21-1、CA19-9水平差异无统计学意义(P>0.05)。A组和B组的TPS、NMP22、CYFRA21-1、CA19-9水平均高于C组、D组、E组，差异有统计学意义(P<0.05)。C组、D组及E组的NMP22、TPS、CYFRA21-1、CA19-9水平差异无统计学意义(P>0.05)。A组中NMP22、TPS、CYFRA21-1、CA19-9水平在不同病理分级、临床分期、肿瘤大小、是否肾积水等的差异无统计学意义(P>0.05)。A组NMP22、TPS、CYFRA21-1、CA19-9的诊断准确率高于尿脱落细胞学检查，差异有统计学意义(P<0.05)。四种肿瘤标志物的ROC曲线下面积为0.7～0.9，诊断效能中等，最高者为NMP22与CYFRA21-1的组合，为0.884。 结论 尿液NMP22、TPS、CYFRA21-1、CA19-9对肾盂尿路上皮癌的诊断有帮助，诊断效能中等，但它们对肾盂癌肿瘤分期和病理分级的预测、术后监测、预后判断等方面的作用有待进一步研究。

上尿路尿路上皮癌； 肾盂； 核基质蛋白22； 组织多肽特异性抗原； CYFRA21-1； 糖链蛋白19-9

肾盂癌的发病率占尿路上皮癌的5%～10%[1]。其诊断主要依赖无痛性肉眼血尿病史、影像学、尿细胞学及输尿管镜检查。影像学与尿细胞学检查的敏感性有限，输尿管镜多需要麻醉下操作，侵袭性较大，操作不便捷，而且存在一定的漏诊率[2]。肾盂和膀胱尿路上皮癌的细胞来源、组织病理学和生物学行为相似。研究表明，多种肿瘤标志物对膀胱尿路上皮癌的诊断有益，可以作为尿路上皮癌诊断和随访的依据[3]。本文旨在探讨尿核基质蛋白22(nuclear matrix protein 22, NMP22)、组织多肽特异性抗原(tissue polypeptide-specific antigen, TPS)、CYFRA21-1、糖链蛋白19-9(carbohydrate antigen 19-9, CA19-9)对肾盂尿路上皮癌的检测意义及诊断价值。报告如下。

对象与方法

一、一般资料

回顾性分析山西省肿瘤医院2010年1月至2015年12月检测的至少两种上述尿液肿瘤标志物的病例资料，共218人次，分为4组。A组63例，入组标准：术后病理证实为单纯肾盂尿路上皮癌，未合并输尿管、膀胱及尿道肿瘤，无鳞状或腺状化生。B组46例，为同时期单纯膀胱尿路上皮癌，诊断经术后病理证实。肿瘤分级采用2004年WHO标准，肿瘤分期采用国际抗癌联盟2009年TNM分期方法。C组62例，为非尿路上皮肿瘤的泌尿系其他疾病，包括肾细胞癌19例、输尿管炎性狭窄8例、无明确原因肾积水5例、泌尿系结石5例、膀胱慢性炎5例、前列腺增生4例、前列腺癌4例、阴茎癌3例、肾盂肾炎2例、肾结核2例、输尿管口囊肿2例、输尿管息肉2例、膀胱黏膜白斑1例。D组47例，为A组患者于根治术后3～6个月再次送检，2年内无泌尿系统尿路上皮癌复发。另选健康志愿者20名作为健康对照组(E组)，男13名，女7名，平均年龄(64.0±9.8)岁。

二、肿瘤标志物检测方法

所有患者在采集标本前1周内避免行膀胱镜检查、导尿等侵入性操作，均留取早晨第一次清洁中段尿约100 ml，2 h内送检，经500～1 000 r/min，离心15 min，取上清液1 ml放置于-20 ℃冰箱中保存，24 h 内检测。检测仪器为奥地利Tecan公司Sunrise酶标仪，采用ELISA 法进行检测。TPS检测试剂盒购自瑞典IDL Biotech公司，NMP22购自美国Matritech公司，CYFRA21-1和CA19-9购自瑞典Fujirebio Diagnostics公司，试验方法严格按试剂盒操作说明进行。

三、尿脱落细胞学检查

取患者及健康志愿者的新鲜尿液，立即低温离心(400 r/min，离心15 min)后的尿沉渣脱落细胞于-80 ℃冰箱保存备用，连续查3 d，以找到3个及以上重度核异质细胞为尿脱落细胞学检查阳性。

四、统计学方法

以SPSS 17.0为统计软件，先对各组肿瘤标志物检测数据的连续性计量资料进行单样本Kolmogorov-Smirnov检验，P<0.05，数据分布形式未确定，故计量资料以中位数与四分位间距表示，采用两独立样本的Mann-Whitney检验行各组间比较；计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验。采用Logistic回归分析，绘制受试者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲线并计算曲线下面积(areas under the receiver operating characteristic curves, AUC)，比较不同肿瘤标志物及组合的诊断效能。P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

各组的临床病理资料见表1。A组中，不同临床分期的例数比约为：pT1∶pT2∶pT3∶pT4=7.75∶4.75∶2.25∶1，不同病理分级的例数比约为：高级别∶低级别=12.5∶1。各组的性别、年龄比较差异无统计学意义(P>0.05)。A组与B组的例数比较，pT分期、肿瘤大小、病理级别等因素，差异无统计学意义(P>0.05)。

TPS、NMP22、CYFRA21-1、CA19-9四种肿瘤标志物在各组的中位数及四分位间距见表2，组间比较P值见表3。

表1 临床病理资料 [例(%)]

项目A组(n=63)B组(n=46)C组(n=62)D组(n=47)E组(n=20)性别 男36(57.1%)27(58.7%)37(59.7%)25(53.2%)13(65.0%) 女27(42.9%)19(41.3%)25(40.3%)22(46.8%)7(35.0%)年龄 ≥60岁 <60岁48(76.2%)15(23.8%)34(73.9%)12(26.1%)39(62.9%)23(37.1%)36(76.6%)11(23.4%)12(60.0%)8(40.0%)pT分期 pT1 pT2 pT3 pT4病理分级 高级别 低级别肿瘤大小 ≥3cm <3cm是否肾积水 是 否31(49.2%)19(30.2%)9(14.3%)4(6.3%)57(90.5%)6(9.5%)45(71.4%)18(28.6%)27(42.9%)36(57.1%)17(37.0%)20(43.5%)8(17.4%)1(2.2%)38(82.6%)8(17.4%)26(56.5%)20(43.5%)

表2 NMP22、TPS、CYFRA21-1、CA19-9在各组的中位数及四分位间距

A组NMP22高于B组，差异有统计学意义(P=0.001)。A组与B组的TPS、CYFRA21-1、CA19-9差异无统计学意义(P>0.05)。A组和B组的NMP22、TPS、CYFRA21-1、CA19-9均高于C组、D组、E组，差异有统计学意义(P<0.05)。C组、D组、E组的NMP22、TPS、CYFRA21-1、CA19-9差异无统计学意义(P>0.05)。

A组中NMP22、TPS、CYFRA21-1、CA19-9水平在不同病理分级、临床分期、肿瘤大小、是否肾积水等的差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。

表3 NMP22、TPS、CYFRA21-1、CA19-9在各组组间比较的P值

表4 A组不同病理分级、临床分期、肿瘤大小、是否肾积水的检测结果比较

根据实验室报告标准，NMP22以≥10 U/ml为阳性、TPS以≥150 U/L为阳性、CYFRA21-1以≥4 ng/ml为阳性、CA19-9以≥20 U/ml为阳性，分别计算NMP22、TPS、CYFRA21-1、CA19-9的诊断符合率指标(表5)。采用配对样本McNemar检验比较，A组TPS、NMP22、CYFRA21-1、CA19-9的诊断准确率高于尿脱落细胞学检查，差异有统计学意义(P<0.01)。

表5 NMP22、TPS、CYFRA21-1、CA19-9的诊断符合率指标

以A组作为阳性对照组，C组作为阴性对照组，就TPS、NMP22、CYFRA21-1、CA19-9四种肿瘤标志物的连续性资料建立Logistic回归方程，将一种或几种标志物数据分别组合，做ROC曲线分析，通过AUC值比较不同肿瘤标志物组合的诊断效能，结果见表6、图1。由此推算，TPS、NMP22、CYFRA21-1、CA19-9诊断肾盂癌的敏感性、特异性、约登指数及最佳诊断阈值见表7。读表可知，四种肿瘤标志物的AUC值为0.7～0.9，诊断效能中等，最高者为NMP22与CYFRA21-1的组合。

表6 肿瘤标志物及各种组合的AUC值比较

a：在非参数假设下；b：零假设，实面积=0.5

表7 ROC曲线计算肿瘤标志物的最佳诊断点指标比较

图1 ROC曲线分析

讨 论

核基质蛋白是一种以RNA-蛋白质为骨架的三维网状结构蛋白，参与维持细胞核的结构和功能。NMP22 是核基质蛋白的一种，为核有丝分裂器蛋白的一个亚单位，细胞恶变时，核有丝分裂器蛋白合成激增，核基质蛋白浓度随之增加，Lokeshwar等[4]研究发现膀胱癌患者细胞中核基质蛋白浓度为正常细胞的25倍。NMP22在细胞凋亡后从细胞核释出，以可溶性复合物或片段的形式存在于尿中，研究表明，膀胱癌患者尿NMP22含量为非癌对照组的20～80倍[5]。定量检测尿中NMP22含量，于2000年经过美国FDA批准，现广泛用于膀胱尿路上皮癌的筛查、诊断和术后监测。邱峰等[6]报告在排除血尿与尿路感染的影响后，尿NMP22的特异性接近于尿细胞学，同样适用于上尿路与下尿路的尿路上皮癌的诊断，NMP22阳性预示着患者处于高危的可能性大。肖云翔等[7]报告，以10 U/ml为标准，NMP22对上尿路移行细胞癌的敏感性达87.5%,远高于尿细胞学的58.3%。Jovanovic等[8]报告在上尿路尿路上皮癌，脱落尿液标本中NMP22检测的敏感性为70.5%，特异性为92%，尿细胞学检查的敏感性为58.8%，特异性为96%。文博等[9]报告采用ELISA法对13例上尿路尿路上皮癌行尿NMP22的测定，9例高于10 U/ml,敏感性为69.2%。本研究中，肾盂癌患者尿液NMP22水平为非尿路上皮癌患者的35.53倍，为膀胱癌患者的4.14倍。文献[10]建议膀胱癌尿NMP22以10 U/ml为临界值“金标准”，与本研究肾盂癌的10.54 U/ml相近。

细胞角蛋白(cytokeratin, CK)是细胞骨架蛋白的组成部分，主要功能是维持上皮组织的完整性和连续性，与上皮细胞的增殖分化密切相关。在正常上皮细胞转化为癌细胞的过程中，CK持续存在，癌细胞凋亡时，形成碎片释放到细胞外间隙，进入血液、囊肿液及尿液中，以CK8、CK18、CK19最为丰富。CYFRA21-1是CK19 的可溶性片段，正常情况下，在组织液和体液中无表达或低表达。当细胞癌变时，激活的蛋白酶加速了细胞的降解，释放大量可溶性的CK19片段，即 CYFRA21-1，造成体液及外周血中的 CYFRA21-1的浓度升高。其水平被认为可反映肿瘤细胞的增殖能力。尿液CYFRA21-1在膀胱癌的诊断中具有较高的敏感性，可达75%～96%，而且特异性可达67%～74%[11]。 Huang等[12]总结了6个随机对照研究，包括1 262例膀胱癌和1 233例非膀胱癌患者，尿CYFRA21-1的敏感性为0.82 (95%CI：0.70～0.90),特异性为0.80(95%CI：0.73～0.86),AUC为0.87(95%CI：0.84～0.90)。Jeong等[13]报告膀胱癌尿CYFRA21-1和NMP22高于对照者，前后者的AUC值分别为0.90和0.89，诊断效能高于尿膀胱癌抗原和纤维蛋白原降解产物。Satyam等[14]认为尿CYFRA21-1可以预测低级别尿路上皮癌，用于术后随访。Nisman等[15]则报告血清CYFRA21-1是上尿路尿路上皮癌的独立预后因素。

CA19-9是细胞膜上的一种糖链蛋白，属于唾液酸化 Lewis 血型抗原，非肿瘤细胞所特有，可存在于正常组织细胞上，主要在胎儿的胃、肠和胰等上皮细胞，正常人胰腺、胆管、胃、结肠、子宫内膜和唾液腺等上皮细胞亦可合成。发生肿瘤恶变时，CA19-9分泌亢进。目前血清CA19-9的检测主要用于消化道肿瘤，也可用于膀胱尿路上皮癌的诊断、疗效判断、随访及预后[24-25]。关于CA19-9在尿液中的检测，也有报道。李杨等[26]报告，34例膀胱癌患者的尿CA19-9水平高于50例健康人，术前高于术后，晚期患者得到同样结果。Roy等[27]对比了35例低级别与20例高级别尿路上皮癌的血清及尿液CA19-9水平，发现尿液CA19-9检测的优势比为20.16，远高于血清标本的7.5，能更好地对不同病理级别的膀胱尿路上皮癌进行筛选，尤其对低级别尿路上皮癌更为有效。Pal等[28]报告，47例膀胱尿路上皮癌和50例正常人的尿CA19-9分别为(194.59±110.56)和(11.67±8.42)U/ml，差异有统计学意义，低级别与高级别尿路上皮癌的尿CA19-9分别为(206.56±114.56)和(174.80±94.06)U/ml，所有患者尿细胞学检查阴性。

本研究显示肾盂尿路上皮癌尿NMP22、TPS、CYFRA21-1、CA19-9水平高于泌尿系其他疾病及术后未复发者，此结果和文献报道与本研究中的膀胱尿路上皮癌相似。与文献报道不同的是，四种标志物不受肾盂癌的肿瘤分期、病理级别、肿瘤大小及是否肾积水的影响。根据ROC曲线，四种标志物对肾盂尿路上皮癌的AUC均在0.7～0.9之间，诊断效能中等，与文献报道中对膀胱癌的效能类似。同时发现尿NMP22与CYFRA21-1组合的诊断效能最高，与二者在膀胱癌的相关研究结果更相符合。本研究中虽然对照组尿细胞学检查的样本量不足，其对肾盂癌诊断效能的统计并不充分，但统计主要影响特异性，其敏感性与准确率均低于肿瘤标志物的结论同样有效。本研究为回顾性研究，本身有一定的偏倚，术后检测只有未复发患者的数据，没有复发患者的数据情况，无法确定四种肿瘤标志物在肾盂癌术后监测中的作用。进一步的研究应该结合肾盂癌的其他诊断方法，对不同肿瘤标志物组合的诊断效能进行前瞻性的深入探究。

综上所述，尿NMP22、TPS、CYFRA21-1、CA19-9对肾盂尿路上皮癌的诊断有帮助，其诊断效能中等，但它们对肾盂癌的肿瘤分期和病理分级的预测、术后监测、预后判断等方面的作用有待于进一步研究。

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(本文编辑：熊钰芬)

Evaluation of NMP22, TPS, CYFRA21-1 and CA19-9 in the urine of patients for the diagnosis of urothelial carcinoma of renal pelvis

LIZhi-bin﹡,CHENHui-qing,MIZhen-guo,SONGJi-wen,HANXue-bing,HANCun-zhi.

﹡DepartmentofUrology,ShanxiTumorHospital,Taiyuan030013,China

LIZhi-bin,E-mail:15834076868@163.com

Objective To study the diagonsis value of urinary tissue polypeptide-specific antigen (TPS), nuclear matrix protein 22 (NMP22), CYFRA21-1 and carbohydrate antigen 19-9 (CA19-9) in urothelial carcinoma of renal pelvis. Methods The study was a retrospective analysis with clinical data of cases of urothelial carcinoma of renal pelvis in Shanxi Provincial Tumor Hospital from 2010 January to 2015 December, including 238 urine samples from 63 cases with urothelial carcinoma of the renal pelvis (group A), 46 cases with urothelial carcinoma of the urinary bladder (group B), 62 cases with other urological diseases (group C), 47 cases with no recurrence after radical resection from the renal pelvis group for at least 2 years (group D), 20 volunteers from our hospital (group E).Voided urine samples were collected before cystoscopies or surgeries.NMP22, TPS, CYFRA21-1, CA19-9 were measured by chemiluminescent immunoassays.We evaluated their concentration of urine and draw receiver operating characteristic cutoffs curves, and calulated the areas under the ROC curves for further statistical analysis.Results The urine concentration of NMP22 in group A was higher than that in group B, the difference was statistically significant (P=0.001).There was no significant difference in the urine concentrations of TPS, CYFRA21-1 and CA19-9 between group A and group B (P>0.05).The urine concentrations of CA19-9, NMP22, CYFRA21-1 and TPS in group A were higher than that in group C,group D and group E, and the differences were statistically significant (P<0.05).The urine concentrations of NMP22, TPS, CYFRA21-1 and CA19-9 in group B were higher than those in group C, group D and group E, and there were significant differences (P<0.05).There was no significant difference in the urine concentrations of NMP22, TPS, CYFRA21-1 and CA19-9 among the group C, group D and group E (P>0.05).The urine concentrations of NMP22,TPS, CYFRA21-1, CA19-9 in the group A were not statistically significant (P>0.05) between group of different pathological grades, clinical stages, tumor size, and whether there was hydronephrosis or not.The diagnostic accuracy of NMP22, TPS, CYFRA21-1 and CA19-9 were higher than that of urine cytology in group A by paired sample McNemar tests, and the differences were statistically significant (P<0.05).The areas under the ROC curves of the four tumor markers were all in 0.7-0.9, and the diagnostic efficacies were moderate, with the highest one was the combination of NMP22 and CYFRA21-1, which was 0.884. Conclusions NMP22, TPS, CYFRA21-1, CA19-9 in urine have moderate diagnostic value for patients with urothelial carcinoma of the renal pelvis.However more study should be performed for their value for prediction of tumor stage, and pathological classification, and prognosis.

Upper tract urothelial carcinoma； Kidney pelvis； NMP22； TPS； CYFRA21-1； CA19-9

030013 太原，山西省肿瘤医院泌尿外科(李志斌、陈惠庆、米振国、宋继文、韩雪冰)；病因室(韩存芝)

李志斌，E-mail：15834076868@163.com

10.3870/j.issn.1674-4624.2016.04.004

2016-07-03)