蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2抑制剂的研究进展

许 云，章 云，郭晓红，柯越海

（浙江大学医学院病理学与病理生理学系，浙江杭州 310058）

蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2抑制剂的研究进展

许 云，章 云，郭晓红，柯越海

（浙江大学医学院病理学与病理生理学系，浙江杭州 310058）

SHP2是蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP）家族的重要成员之一，参与了发育、新陈代谢、免疫反应以及肿瘤发生等重要的生理病理过程。大量的临床和基础研究显示，在努南（Noonan）综合征、黑色素瘤、白血病和实体瘤等多种疾病中存在SHP2的激活突变或高表达。因此，SHP2已成为肿瘤药物治疗的重要靶点。葡萄糖酸锑钠已完成黑色素瘤的Ⅰ期临床试验，磷酸雌莫司汀已进入前列腺癌的Ⅱ ～Ⅲ期临床试验，新型特异性SHP2抑制剂PHPS1，NSC87877，Ⅱ-B808，呋莫索酮（Fumos）和变构霉素等均显示出一定的抗肿瘤作用。本文就近年来SHP2结构及其抑制剂的研究进展进行综述。

蛋白酪氨酸磷酸酶；SHP2；肿瘤；抑制剂

蛋白质可逆磷酸化调控是细胞信号传导中最广泛普遍的调控方式，此过程由蛋白激酶与蛋白磷酸酶精确调控，可逆磷酸化的异常会诱发多种疾病产生，如炎症、肿瘤等。SHP2由蛋白酪氨酸磷酸酶（protein tyrosine phosphatase，PTP）非受体型11（PTP nonreceptor 11，PTPN11）编码，是PTP家族胞内非受体型成员，催化蛋白质酪氨酸去磷酸化反应。SHP2在人体中广泛表达，参与大鼠肉瘤（rat sarcoma，RAS）-胞外信号相关激酶（extracellular signal-related kinase，ERK），磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）-蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）和NF-κB等多条信号通路，进而调节细胞增殖、分化、迁移、凋亡等生理学功能［1-2］，同时SHP2对于成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor，FGF），表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）及胰岛素受体下游丝裂原活化蛋白激酶（mitrogen-activated protein kinase，MAPK）/ERK信号通路的完全激活也是必需的［3-4］。SHP2也与多种疾病的发生相关，如努南综合征（Noonan syndrome）、乳腺癌、黑色素瘤、恶性胶质瘤、胃癌以及其他恶性肿瘤［5-7］，因此SHP2抑制剂作为潜在的治疗手段得到了越来越多的关注。本文从SHP2结构及其抑制剂研究现状及应用前景进行介绍。

1 SHP2的蛋白结构

SHP2的N端含N-src同源2域（SH2）（3-104）和C-SH2（112-216）2个SH2结构域，C端包含1个具有催化活性的PTP结构域（221-524）及2个重要的酪氨酸残基Tyr542和Tyr580，这2个酪氨酸残基与SHP2活性有关。在未激活状态下，SHP2处于自抑制状态，N-SH2与C-PTP相互结合抑制了磷酸酶活性［8］。然而在生长因子、细胞因子或炎症因子，如血小板源性生长因子（platelet derived growth factor，PDGF）和FGF等刺激下，磷酸化酪氨酸残基Tyr542和Tyr580，与N-SH2结合，PTP结构域的催化活性位点暴露，进而解除自抑制状态，激活了SHP2的PTP活性［5］（图1）。SHP2生物学活性位点依赖第459位的半胱氨酸残基，Cys459突变可使其活性完全消失，而C-SH2结构域可能会增加SHP2与底物相互作用的专一性和亲和力［9］。研究表明，所有的PTP具有类似的催化机制，即利用活性位点部位的半胱氨酸作为亲核试剂，形成具有硫代磷酸共价酶的中间体，精氨酸残基则起着稳定状态转换和保持底物配位亲和功能的作用，磷酸共价酶中间体进一步发生水解，可催化天冬氨酸残基［10］。

图1蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP）SHP2结构式.红色氨基酸表示N-SH2与磷酸化蛋白PTP相互作用位点.

2 SHP2抑制剂

目前已发现SHP2的激活突变与努南综合征、豹斑综合征（LEOPARD syndrome）、幼稚型粒单核细胞白血病（juvenile myelomonocytic leuke⁃mia，JMML）、黑色素瘤和实体癌等发病有密切关系，而SHP2的过表达会增加慢性粒细胞白血病、肥大细胞增多症、恶性胶质瘤、肺癌和乳腺癌等癌症的风险，提示SHP2在不同类型癌症及癌症的不同发展阶段中有广泛的作用［3，11-12］。此外，SHP2的活化也与幽门螺杆菌引起的胃癌发生相关［7］。

通过大量高通量、化合物库的筛选，目前已发现羧酸类、醌类、喹啉类和吲哚类等化合物具有抑制SHP2活性的功能。根据抑制剂和酶的结合特性，可将抑制剂分为不可逆抑制剂、可逆抑制剂和其他类型抑制剂，已报道的SHP2抑制剂的靶点特异性见表1，在此重点介绍近年来有较深入研究的SHP2抑制剂。

2.1 不可逆抑制剂

葡萄糖酸锑钠是最早报道的SHP1/2抑制剂，为羧酸类化合物。临床用于治疗利什曼原虫病已有50年的历史［33］。Pathak等［13］在体外实验中证实葡萄糖酸锑钠是SHP1、SHP2以及PTP1B的高效不可逆抑制剂，可诱导快速的酪氨酸磷酸化，引起细胞因子信号的广泛增强。通过小鼠模型研究发现葡萄糖酸锑钠可增强干扰素α2b（interferon-al⁃pha 2b，IFN-α2b）在裸鼠中抗黑色素瘤效果［34］，这一结果推动了葡萄糖酸锑钠治疗黑色素瘤和其他癌症的临床试验。目前在临床已完成葡萄糖酸锑钠与IFN-α2b针对黑色素瘤Ⅰ期试验［35］，但在使用过程中发现其有严重的心、肝、静脉毒副作用［33，35］。设计葡萄糖酸锑钠结构相关的新化学实体药物，或药物的新配方将有利于其在利什曼病和各种癌症治疗中的应用。值得注意的是，葡萄糖酸梯钠并不是一种PTP的选择性抑制剂，其作用机制目前还不清楚，最有可能的是对酶进行共价修饰从而起到调控作用［36］。

表1 SHP2抑制剂对PTP酶的选择性

隐丹参酮（cryptotanshinone）是植物丹参的主要成分，为醌类化合物。最近研究发现，它也是SHP2抑制剂，通过阻止底物进入SHP2的催化“口袋”（即活性位点），从而抑制SHP2对酪氨酸磷酸化底物和小分子底物对硝基苯酚磷酸盐（p-nitro⁃phenylphosphate，pNPP）的催化活性。隐丹参酮是一个不可逆抑制剂，与醌类磷酸酶抑制剂作用机制类似，它们主要通过氧化PTP半胱氨酸催化亚基从而实现抑制作用。基于它们的作用机制，其中包括ROS的生成和烷基化，很可能会导致毒性。所以，这些化合物很难进一步发展成临床有效的抑制剂［14］。目前体外研究提示隐丹参酮可抑制横纹肌肉瘤、黑色素瘤、结肠癌和乳腺癌细胞增殖［37］，体内研究提示也可抑制小鼠前列腺癌细胞的增殖［38］。

2.2 可逆抑制剂

2.2.1 竞争性抑制剂

苯基吡唑肼基磺酸盐（phenylhydrazonopyr⁃azolone sulfonate 1，PHPS1）是第一个通过高通量虚拟筛选270万化合物发现的SHP2特异性抑制剂［17］。其专一性与SHP2催化中心周围的4个氨基酸残基（Lys-280，Asn-281，Arg-362，His-426）密切相关。PHPS1中的磺酰基部分和SHP2的PTP信号环很有可能形成了一个含有7个氢键的晶格，这是一种磺酰基和芳香侧链Tyr-279及His-426苯环之间的π-堆积。PHPS1可抑制乳腺癌、恶性胶质瘤、胰腺癌等多种肿瘤细胞的增殖，阻断肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor，HGF）/扩散因子（scatter factor，SF）诱导的上皮生长，ERK1/2磷酸化和桩蛋白的去磷酸化，并可在SHP2E76K突变细胞中抑制ERK1/2的活性。最近的研究发现用PHPS1处理胶质瘤细胞LN444可阻断由血小板源生长因子亚单位A诱导的转录因子E盒结合锌指蛋白1（ZEB1）、波形蛋白（vimetin）、磷酸化AKT的表达增强，并可抑制胶质瘤细胞迁移［39］。Li等［40］发现，PHPS1可延缓二羟甲基丁酸诱导的大鼠乳腺癌。我们的研究结果发现，吸烟可诱导小鼠肺部SHP2高表达，体外实验表明香烟提取物处理肺上皮细胞后SHP2以及炎症因子白细胞介素（inter⁃leukin-8，IL-8）表达升高，PHPS1处理后可抑制IL-8表达水平的升高，进而缓解由吸烟引起的炎症反应［41］。其简单的化学结构及较好的药效为临床治疗与SHP2相关疾病提供了新的手段。

在PHPS1的基础上，最近发现了另一个新的SHP2特异性抑制剂GS493［18］，也属于吡唑啉酮类化合物。GS493的R2苯环嵌入Lys-366和Thr-357之间形成疏水作用力。R1处的硝基苯基团与Arg-362形成阳离子（cation）-π作用力，R3处的硝基与Thr-507形成氢键，从而抑制SHP2催化活性。GS493可溶于含BSA或表面活性剂（Tween-20）的溶液而不改变其抑制活性。在细胞水平并未发现明显的细胞毒反应。在人胰腺癌细胞系HPAF-Ⅱ中，GS493可逆转由HGF/SF引起的上皮间充质转化。另外，GS493可阻断人非小细胞肺癌细胞系LXFA 526L的增长。在Lan等［42］的最新研究结果显示，GS493可抑制SHP2，诱导小鼠乳腺癌细胞衰老。

NSC-87877是第一个从美国国家癌症研究所（NCI）化合物库中筛选出来SHP2抑制剂，是一种喹啉类化合物，在体外可抑制SHP2，但其抑制SHP1的作用与SHP2相当，对其他磷酸酶作用较弱，如PTP1B、造血PTP（hematopoietic PTP，HePTP）等。NSC-87877可抑制由EGF诱导的SHP2 PTP结构域、RAS、ERK1/2的激活，但不阻断EGF诱导的Grb2相关结合蛋白（grb-2-associat⁃ed binder 1，GAB1）的酪氨酸的磷酸化或Gab1-Shp2交联，而且NSC-87877抑制Gab1-Shp2复合物诱导的ERK1/2活化，但又不影响SHP2非依赖性的佛波酯（phorbol 12-myristate 13-acetate，PMA）诱导的ERK1/2活化。因此，NSC-87877是第一个具有SHP2 PTP抑制作用的PTP抑制剂，而且在细胞水平无脱靶效应，同时也提供了第一个药理学证据，表明SHP2介导EGF诱导的ERK1/2 MAPK活化［16］。NSC-87877通过其A环磺酸基团与SHP2 Lys-280残基的NH3基团和Asn-281残基的NH2基团形成氢键，通过B环磺酸基团与Arg-465残基的NH基团形成氢键，与SHP2的催化活性中心相结合，从而抑制SHP2［43］。已有实验研究表明，NSC-87877对白血病细胞系存在剂量依赖性细胞毒性，对4例急性髓细胞白血病样本分析发现NSC-87877对PTPN11突变样本不敏感［44］。

变构霉素（tautomycetin，TTN）是羧酸类化合物，最初从灰色链霉菌中分离，是器官移植中一种常用的免疫抑制剂。最近报道，SHP2是TTN的细胞内靶点，可能是其免疫抑制作用的机制。研究表明，TTN及其类似物TTN D-1均为SHP2的竞争性抑制剂。生化研究表明，它们均能抑制SHP2介导的信号活化通路，SHP2/TTN D-1复合体的晶体结构研究表明TTN D-1以类似蛋白底物的形式与SHP2活性位点结合。两种抑制剂都可以阻断T细胞受体介导的酪氨酸磷酸化，ERK激活以及SHP2突变导致的造血祖细胞增殖和单核细胞分化［21］。

2.2.2 非竞争性抑制剂

Zhang等［25］通过筛选发现，一种吲哚水杨酸Ⅱ-B08可抑制SHP2；晶体学研究发现，Ⅱ-B08的水杨酸基团占据了SHP2的催化区域，而远端的苯环则与活性位点周围的β5-β6袢结合，而β5-β6袢并不是高度保守的，可能提供更高选择性和更强效的抑制剂研发基础。分子模型显示，Ⅱ-B08在底物pNPP的存在下仍可结合到SHP2的活性位点上，酶学动力学分析提示其作用是可逆的，但却是非竞争性的。该抑制剂可阻断EGF诱导的ERK1/2的活性以及造血祖细胞增殖，而在体内的研究结果显示该抑制剂可抑制异种移植的非小细胞肺癌生长［45］。在肥大细胞白血病小鼠模型中，Ⅱ-B08可以抑制肿瘤细胞生长以及延长小鼠生存周期［46］。

最近从昆虫致病真菌中发现了一种新的吡啶酮类SHP2抑制剂呋莫素酮（fumosorinone，Fumos），它对SHP2的选择性高于其他PTP。酶学分析显示，其能与SHP2周围的活性位点相互作用，是SHP2的非竞争性抑制剂。它还通过阻断EGF诱导的-SHP2复合体的形成，进而抑制下游RASERK信号通路的激活，并可通过下调SRC信号通路降低肿瘤细胞的侵袭能力［26］。

2.2.3 混合类型抑制剂

磷酸雌莫司汀（estramustine phosphate）是一种雌激素衍生物，研究结果显示它可以通过雌氮芥结合蛋白发挥细胞活性［28］，且可以降低睾酮水平和干扰微管组装等。目前磷酸雌莫司汀单用或联合多西他赛/泼尼松龙治疗激素抵抗性前列腺癌（cas⁃tration-resistant prostate cancer，CRPC）已进入临床Ⅱ和（或）Ⅲ期［47-49］。研究结果提示，单用磷酸雌莫司汀（每天560 mg）诱导4周后在70名患者（68.6%）中观察到血清前列腺特异性抗原（pros⁃tate-specific antigen，PSA）的减少，而有30例（29.4%）的PSA减少50%以上，不良反应发生率10.8%［47］。单用磷酸雌莫司汀（总剂量280 mg，每天2次），耐受性良好，3年疾病特异性生存率和总生存率分别为68.6%和59.9%［48］。多西他赛（70 mg·m-2）和低剂量雌莫司汀（10 mg·kg-1每天1 ～5次，每3周1疗程）组8年无复发生存率为62%，其不良反应主要是恶心呕吐、食欲减退、男性乳房发育和肝功能受损。而单纯雄激素剥夺治疗（androgen deprivation therapy，ADT）组为50%［49］。

2.3 其他抑制剂

从NCI多样性化合物库里筛选鉴定的另一个SHP2抑制剂是NSC-117119，强度中等（IC50= 47 μmol·L-1），同时也抑制PTP1B和SHP1（表1）。通过对其进一步研究，发现了可以提升选择性和效价的化合物14a。化合物14a对SHP2的选择性抑制是SHP1的15倍［19］。Yu等［30］发现了#220和#220-324两个吲哚类SHP2抑制剂，他们均可对SHP2的催化区域产生一定的抑制作用。最近研究发现，#220-324可抑制SHP2介导的细胞增殖，并且还可抑制带有一个SHP2激活突变的JMML粒系细胞生长［30-31］。

4 结语

SHP2抑制剂目前已进入早期临床试验的有葡萄糖酸锑钠和磷酸雌莫司汀，但尚无进入注册的药物。他们虽仍存在较多的副作用，但跨出了SHP2抑制剂应用于临床治疗癌症的第一步。SHP2抑制剂也逐步从以葡萄糖酸锑钠为代表SHP1/2抑制剂，逐渐发展出以PHPS1、NSC87877为代表的高选择性SHP2抑制剂。现在研发中的多种SHP2抑制剂如NSC-87877可能用于治疗白血病、隐丹参酮可能用于治疗前列腺癌、Ⅱ-B08可能用于治疗肥大细胞白血病等等，提示SHP2抑制剂未来广阔的应用前景。尽管目前还不能预测SHP2抑制剂的副作用，但丰富的临床数据以及转基因小鼠的研究对了解其副作用会有一定帮助。在努南综合征患者以及其他关于SHP2敲除研究中常能发现心肌症，但在SHP2诱导敲除的成年鼠中并未发现心脏缺陷。这提示了SHP2可能在骨骼和心脏发育中起到一定作用［17］。

PTP家族活性位点高度保守，在SHP1和SHP2中有＞60%序列是相同的，并且二者的PTP结构域中有大约75%的序列是相同的［8］。SHP1主要表达在造血细胞和上皮细胞中，缺乏SHP1会导致许多自身免疫性疾病以及免疫缺陷综合征［9］。而SHP2表达更为广泛，参与调控多条信号通路，与多种恶性肿瘤、白血病、努南综合征等疾病密切相关［5］。因此，如何找到SHP2特异性抑制剂是目前的主要问题。但PTP活性区域有很大的可塑性，仅靠磷酸化酪氨酸位点不能提高结合PTP的亲和力，需要周围残基的共同作用才能有效识别底物，最近研究发现野生型SHP2存在天然的隐蔽变构位点，且二砷（biarsenical）化合物具有结合并调节的特性［50］，这些提示我们活性区域周边的次级“口袋”可以作为增强抑制剂选择性以及亲和性的靶点。因此，我们相信随着对SHP2的深入研究，SHP2抑制剂将成为临床防治SHP2相关疾病的新治疗手段和工具。

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Inhibitors of protein tyrosine phosphatase SHP2：research progress

XU Yun，ZHANG Yun，GUO Xiao-hong，KE Yue-hai
（Department of Pathology and Pathophysiology，School of Medicine，Zhejiang University，Hangzhou 310058，China）

SHP2 is a ubiquitous non-receptor protein tyrosine phosphatase（PTP），involved in various critical physiological and pathological processes，including development，metabolism，immunity and oncogenesis.According to a large number of clinical and basic researches，it has been reported that the activated mutation or over-expression of SHP2 contributes to the development of Noonan syndrome，leukemia，cancer and many other human diseases，so SHP2 may be used as a potential drug target.Sodium stibogluconate has completed phaseⅠclinical trial in the treatment of melanoma，while estramustine phosphate has finished phaseⅡ clinical trial in the treatment of prostate cancer. Novel SHP2 inhibitors，such as PHPS1、NSC87877，Ⅱ-B808，fumosorinone（Fumos），and tautomycetin have shown encouraging antitumor effect.Here，the current researches on the structure of SHP2，and the prospects of therapeutic application of SHP2 inhibitors in the future are overviewed.

protein tyrosine phosphatase；SHP2；tumor；inhibitors

KE Yue-hai，E-mail：yke@zju.edu.cn

R977.3

A

1000-3002-（2016）08-0886-07

10.3867/j.issn.1000-3002.2016.08.014

Foundation item：The project supported by National Natural Science Foundation of China（81371336）

2016-05-19 接受日期：2016-08-19）

（本文编辑：齐春会）

国家自然科学基金（81371336）

许 云，男，硕士研究生，主要从事肺泡上皮稳态及炎症微环境的相关研究，E-mail：21318217@zju.edu.cn；柯越海，男，博士，教授，博士生导师，主要从事肺泡上皮稳态及炎症微环境的相关研究。

柯越海，E-mail：yke@zju.edu.cn