重组人脑利钠肽治疗急性心力衰竭的临床研究进展

2016-02-11范瑞

天津药学 2016年1期

关键词：活素利钠人脑

范瑞

(天津市滨海新区大港医院，天津 300270)

重组人脑利钠肽治疗急性心力衰竭的临床研究进展

范瑞

(天津市滨海新区大港医院，天津 300270)

脑钠肽(BNP)是反映心脏血流动力学障碍的标志物之一，对心力衰竭的诊断、治疗和预后评估起到指导作用。BNP的基因重组药物——重组人脑利钠肽(rhBNP)对于心力衰竭，特别是急性心力衰竭取得了一定的疗效，可有效缓解患者呼吸困难，改善心功能，减轻心脏负荷，抑制肾素分泌，增加肾血流量，扩张动脉，具有较强的利钠、利尿作用。但其长期的安全性、有效性还有待进一步研究考查。

脑钠肽，重组人脑利钠肽，急性心力衰竭

急性心力衰竭是临床上的常见病，发病迅速，病情危重，病死率高，严重危及患者的生命[1]，由于心脏心室泵血能力以及充盈功能不足，导致心血管的排血量下降和组织供血量不足，出现心肺系统循环障碍以及淤堵[2]。研究表明重组人脑利钠肽(rhBNP)可有效地改善急性心力衰竭患者的血流动力学障碍，改善心功能，减轻心脏负荷，抑制肾素分泌，增加肾血流量，扩张动脉，具有较强的利钠、利尿作用[3]，降低患者再住院率和病死率。重组人脑利钠肽于2005年10月在我国上市，取得了良好的临床应用效果。本文对rhBNP在急性心力衰竭治疗方面研究现状做一阐述。

1 脑钠肽与急性心力衰竭的关系

脑钠肽是心脏心室分泌的一种激素，具有扩张血管、利钠、利尿、抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的作用。随着纽约心脏病协会(NYHA)心脏功能分级的升高，BNP显著升高。脑钠肽定量测定能排除患者、医师及其他主观因素干扰，判断心力衰竭预后并进行危险分层，BNP 指导治疗急性心力衰竭利于医师对治疗方案的调整，降低短期再住院率及病死率，并能改善患者预后[4]。血浆NT-proBNP 的临床意义有以下几个方面：早期发现左室肥厚及心力衰竭的患者；对呼吸困难鉴别诊断的价值；可进行心力衰竭危险分级[5]。血浆BNP水平与心力衰竭(HF)的病因、程度及类型密切相关，不同病因、程度及类型心力衰竭患者血浆BNP浓度存在差异，因此，以BNP作为诊断的指标时要考虑不同病因及类型进行评价[6]。

2 重组人脑利钠肽(rhBNP)的结构及药理作用

重组人脑利钠肽是通过重组技术制成的灭菌冻干针剂，由 32 个氨基酸组成，分子质量 3 464 Da。与心室肌产生的内源性脑钠肽有相同的氨基酸序列、生物活性和空间结构，因此重组人脑利钠肽具有与内源性 BNP 相同的生理功能[7]。重组人脑利钠肽用于治疗急性心力衰竭的安全性和可靠性已得到临床论证[8]。重组人脑利钠肽有以下药理作用：①均衡扩张血管，快速降低全身外周动脉压、降低肺循环阻力(PCWP)、降低心室的前后负荷，迅速缓解呼吸困难和全身症状；②扩张肾小球的入球小动脉、有利尿排钠的作用，降低心脏容量负荷，纠正血管和肾脏的血流动力学紊乱；③抑制心肌纤维化进程，抑制炎性因子基因的表达上调、促进细胞外间质金属蛋白酶(MMPs)的活性，抑制纤维母细胞分化，多环节逆转心脏重塑；④拮抗RAAS系统的激活和抑制内皮素-1的分泌[9]。

3 重组人脑利钠肽治疗急性心力衰竭的研究

3.1 rhBNP对炎症因子的影响目前，在心力衰竭的临床治疗中，对于降低超敏-C反应蛋白(hs-CRP)、血清白细胞介素6(IL-6)等炎症因子水平愈发重视，这些炎症因子的水平与心力衰竭的临床症状和血流动力学改变有相关性，且关系到患者的预后[10]。一项观察rhBNP临床疗效的资料[11]显示，rhBNP治疗组比常规治疗组用药后hs-CRP和MMP-9血浆浓度显著降低，并且相关心功能指标改善明显，表明rhBNP治疗急性心力衰竭效果较好，其机制可能与降低hs-CRP、MMP-9水平有关。刘志苹[12]把难治性心力衰竭患者随机分为两组，对照组给予常规治疗，rhBNP组在常规治疗的基础上加用小剂量rhBNP静脉持续泵入72 h，两组治疗前后心率(HR)、射血分数(EF)、hs-CRP改善等方面比较,rhBNP组较对照组改善更加显著(P<0.05)，研究显示经rhBNP治疗, hs-CRP明显降低,心功能得到改善,可保护心肌细胞免受进一步损害。另一项对于rhBNP疗效的研究[13]提示，rhBNP治疗后hs-CRP、IL-6含量对比明显下降，后6个月随访，治疗组的射血分数(EF)增高明显，而左室收缩末期内径(LVESD)和左室舒张末期内径(LVEDD)值明显低于对照组(P<0.05)。可见rhBNP辅助冠状动脉介入治疗(PCI)心力衰竭能提高预后疗效，改善心功能，其作用的发挥与减轻炎症反应有关。

3.2 对肺血流动力学的影响急性心力衰竭可引起心排血量急速下降，从而导致组织器官灌注不足和急性淤血，病死率较高[14]。rhBNP选择性扩张肺静脉及肺毛细血管，降低肺循环压力和阻力，对心脏压力负荷和容量负荷起到调节作用，改善心脏舒张和收缩功能，缓解临床症状[15]。韩保红[16]在临床疗效观察中指出，常规的抗心力衰竭基础上增加rhBNP治疗后肺毛细血管楔压(PCWP)、右房压(RAP)、中心静脉压(CVP)等指标较治疗前均有不同程度的下降(P<0.05)，心率明显减缓，LVEF 有显著的提升，进一步证实，rhBNP治疗效果安全可靠。李文等[17]选取慢性心力衰竭(典型的临床表现如呼吸困难和肺淤血、静脉压升高和液体滞留征象等)急性发作患者60例。观察患者治疗前及治疗后的临床症状和体征变化，治疗72 h 后，治疗组疗效显效率、总有效率较对照组明显增高，患者呼吸困难、紫绀、肺部啰音等症状及体征消失或基本消失，降低血浆中NT-proBNP 的浓度，且安全性好。

3.3 对心功能的影响 rhBNP可迅速改善心衰患者心功能、血流动力学和全身症状；延缓病程进展和降低病死率。冼倩等[18]在rhBNP治疗急性心力衰竭的疗效观察中发现：①治疗前后心功能指数变化较为明显，用药后1、4周的LAD、LVEDD、室壁运动指数(RWMI)水平均下降， LVEF水平提高(P<0.05)；②治疗后血浆NT-proBNP水平下降幅度较大；③治疗后4周时治疗组的6 min步行较对照组长；④6个月观察期内，治疗组主要不良心脏事件(MACE)发生率较对照组低。证实了rhBNP对急性ST段抬高型心肌梗死导致心力衰竭患者的疗效较好，改善患者心功能，缓解临床症状。汪亚芸等[19]应用无创血流动力学监测对rhBNP 影响老年顽固性心力衰竭患者血流动力学参数的情况进行了观察。共选取10 种血流动力学参数: 心率(HR)、收缩压(SBP)、心脏指数(CI)、心输出量(CO)、每搏输出量(SV)、每搏指数(SI)、速度指数(VI)、加速指数(ACI)、收缩时间比率(STR)、预射血期(PEP)进行定量评估。治疗后72 h，治疗组与对照组比较，HR减慢，CO/CI、SV/SI指数明显提高(P<0.05)，PEP、STR较对照组明显缩短(P<0.05)，血浆脑利钠肽浓度(BNP)显著下降(P<0.05)。两组SBP、VI、ACI比较差异均无统计学意义(P>0.05)。证明rhBNP治疗老年顽固性心力衰竭具有较好的血流动力学效应。

3.4 对肾功能的影响 rhBNP可以通过清除体内的水钠潴留而降低心脏负荷，具有扩血管、利尿排钠的作用，从而缓解心衰患者症状和体征[20]。冯巧爱等[21]对于rhBNP治疗急性失代偿性心力衰竭(DHF)治疗前及治疗3 d后症状的改善程度、3 d内平均每日尿量、生命体征、血清肌酐(Cr)和NT-proBNP 浓度的变化，以及3 d内托拉塞米和多巴胺的总用量进行观察。发现治疗后患者HR、Cr明显下降(P<0.05)，但两组治疗后比较差异无统计学意义(P>0.05)；血浆NT-proBNP水平明显下降(P<0.05)，治疗组下降更明显(P<0.05)。与常规组比较，治疗组每日平均尿量明显较多(P<0.05)，托拉塞米和多巴胺用量减少(P<0.05)。可见，rhBNP改善DHF患者的心功能，利尿效果好，与利尿剂有协同作用，可减少利尿剂的用量。未见对肾功能的影响，吴畏等[22]的临床研究结果显示，rhBNP治疗3 d 后患者尿量明显增加(P<0.05)，7 d 后尿量不再增加，部分患者应用利尿剂剂量明显减少；治疗后0.5 h患者血压下降，但72 h 及7 d 后血压可恢复(P>0.05)；治疗后72 h NT-proBNP 水平下降(P<0.05)，7 d 后下降更为明显，rhBNP治疗前后患者Cr、BUN及ALT无明显变化(P>0.05)。表明rhBNP对急性心力衰竭的疗效较好，对肝肾功能影响不明显。

3.5 安全性 rhBNP治疗导致低血压为常见的不良反应，小剂量新活素组低血压发生率低，发生与剂量有关,经调整剂量、用药速度及调整多巴胺用量治疗，患者均能耐受[12]。崔波等[23]在急性左心衰竭治疗中的作用及不良反应观察中指出，rhBNP治疗组出现轻微低血压2 例(6.5%)，头痛1 例(3.2%)，调整滴速及对症治疗后症状消失，两组均未出现心律失常等其他不良反应，两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)，说明rhBNP治疗急性心力衰竭不良反应少，是安全有效的药物。杜贺等[24]关于rhBNP疗效和安全性的研究发现，rhBNP治疗组发生低血压和低血钾各1例(5.13%)，将rhBNP的维持剂量调整后，血压恢复正常；对照组发生2例低血压和1例室性心律失常(7.69%)，两者不良反应事件无显著差异(P>0.05)。

综上所述，rhBNP是一种兼具多重作用的治疗药物，可扩血管，降低炎症因子的水平，降低PCWP，可以促进钠的排泄，有一定的利尿作用，具有持续而稳定改善心功能、血流动力学和缓解临床症状的效应。治疗量安全性好，不良反应少，对急性心力衰竭的治疗取得了满意的效果[25]。要多开展临床随机对照试验，研究多药联合应用时药物的相互作用，以进一步对rhBNP 治疗急性充血性心力衰竭的疗效及其安全性作出评价。

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