多药联用致使华法林INR异常的病例分析

苏 伟

(天津市第三中心医院分院，天津 300250)

多药联用致使华法林INR异常的病例分析

苏 伟

(天津市第三中心医院分院，天津 300250)

目的：观察多药联用对华法林抗凝作用的影响，临床药师对多药联用致使华法林国际标准化比值(INR)异常的病例进行分析。方法：国际标准化比值是监测华法林用药安全性的主要依据，本观察对1例房颤患者因肺炎、心衰给予哌拉西林钠舒巴坦钠4.5 g静脉滴注，2次/d，联合阿奇霉素静脉滴注500 mg,1次/d抗感染治疗，阿托伐他汀钙40 mg，1次/d降脂。对患者进行了全程药学监护，探讨治疗方案的合理性，并进行分析。结果：患者INR高于目标值，停用抗生素并且把阿托伐他汀改为普伐他汀，第18日复查INR正常。结论：哌拉西林钠舒巴坦钠、阿奇霉素、阿托伐他汀与华法林的相互作用引起患者INR值异常升高的可能性大。

华法林，国际标准化比值，药学监护

华法林是目前广泛应用的口服抗凝药，因具有作用时间长、 服用方便、 副作用相对小、 价格低廉等优点而广泛用于预防和治疗深静脉血栓、 肺栓塞、 心脏瓣膜置换术及心房颤动导致的血栓形成，以降低心肌梗死复发及心肌梗死后血栓栓塞死亡的危险。临床药师应对多药联用致使华法林INR异常的病例进行监护。

1 病例资料

患者，女，76岁，因既往有房颤、左房血栓、高血压病史30年,长期服用华法林3.75 mg， 1次/d治疗。否认烟酒嗜好、药物和食物过敏史、家族遗传病史。入院前1周患者活动或平卧后出现喘憋，呼吸困难，咳白色黏痰；入院前1日上述症状加重。胸片示右下肺片状高密度考虑肺炎、心衰。查体：T 36.5 ℃， P 86次/min， BP 132/85 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),听诊双肺呼吸音粗，未闻干湿性啰音；心电图：异位心律，心房颤动；实验室检查：白细胞10.6×109/L，中性粒细胞84%，尿素氮6.8 mmol/L ，肌酐76 μmol/L，INR 1.62，PLT 221×109/L，D-二聚体0.30 mg/L，TC 4.95 mmol/L，LDL-C 3.40 mmol/L，TG 2.08 mmol/L。

2 治疗过程和结果

入院后给予哌拉西林钠舒巴坦钠4.5 g,iv,2次/d联合阿奇霉素500 mg,iv, 1次/d 抗感染治疗，口服氨溴索祛痰，阿托伐他汀钙40 mg，口服1次/d降脂。入院3 d后双肺偶闻及湿啰音,HR>78次/min，BP 150/80 mmHg；入院第6日后查痰培养，药敏为阴沟肠杆菌，对哌拉西林钠舒巴坦钠敏感。继续给予哌拉西林钠舒巴坦钠联合阿奇霉素抗感染治疗，同时口服阿托伐他汀钙20 mg，1次/d降脂，华法林3.75 mg口服1次/d 抗凝。入院第9日后BP 130/60 mmHg，双肺呼吸音清未闻及干湿性啰音，HR 75次/min，心音有力，白细胞8.6×109/L，中性粒细胞60%。复查INR 2.59，尿常规提示隐血或红细胞(+) ，高于目标值。临床药师针对患者目前所用药物，分别从药物的相互作用、不良反应等项进行排查，认为INR值骤升是哌拉西林钠舒巴坦钠、阿奇霉素、阿托伐他汀与华法林的相互作用引起患者INR值异常升高的可能性大，患者感染情况好转建议停用抗生素，医师采纳药师建议，停用抗感染治疗。华法林剂量调整为1.25 mg 1次/d。并且把阿托伐他汀改为普伐他汀。因普伐他汀不通过细胞色素 P450 酶代谢[1], 第14日患者INR值开始缓慢下降。第18日复查INR 1.94，将华法林加量至3 mg, 1次/d。患者住院20 d后，症状好转，出院，随诊7 d后复查INR 1.58正常。

3 药学监护与分析

3.1 影响华法林INR值的因素 华法林是广泛使用的抗凝剂，是一种合成的香豆素类口服抗凝药物。由于其结构类似于维生素K，在体内可受到很多药物的影响出现相互作用。该药易受药物、食物、遗传、年龄、疾病等因素影响，服用华法林的老年人，常并存多种疾病，同时使用多种药物，因此出血风险增加。影响维生素K吸收的药物有氯霉素、阿奇霉素、头孢哌酮、哌拉西林等，可以减少对维生素K的吸收，减少维生素K还原物的生成，与华法林合用可以延长凝血酶原时间，协同增强华法林的抗凝作用。抑制肝脏CYP酶系活性的药物有甲硝唑、磺胺类药物、抗真菌药( 氟康唑、伊曲康唑等)、 他汀类降脂药(阿托伐他汀、氟伐他汀等) 胺碘酮、西咪替丁、单胺氧化酶抑制剂( 如苯乙肼、异卡波肼、苯丙胺)等， 通过抑制肝脏CYP酶活性而降低华法林清除率，增强华法林抗凝作用。在临床经常遇到服用华法林的患者在合并使用上述药物后导致INR升高，严重者甚至可导致出血与死亡[2-4]。提醒临床医生在使用华法林时应充分考虑其他药物对华法林抗凝作用的影响，适量调整华法林给药剂量并密切监测PT/INR，以降低患者因华法林抗凝过量导致出血形成的风险。

3.2 调整多药联用致使华法林INR升高的方案分析 因华法林能竞争性地抑制由肝脏合成的维生素 K 依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成而发挥抗凝作用，哌拉西林钠舒巴坦钠能减少胃肠道对维生素K的吸收，因而，相对减少维生素K的还原物(KH2)的生成，与华法林合用可以延长凝血酶原时间，使华法林的抗凝作用增强[5]。近期美国Mergehagen等[6]发表的研究结果显示，阿奇霉素的使用会明显提高华法林的抗凝效果， 阿奇霉素对华法林的影响在老龄患者中更为突出[7]。其原因可能是老龄人药物代谢率低, 即使在肌酐水平正常的前提下， 其对药物的清除能力已不如年轻患者,因此服用华法林的老龄患者联用阿奇霉素后更易发生INR升高甚至出血的现象。本案例为老年患者，在服用华法林的同时静脉给予哌拉西林钠他巴坦钠及阿奇霉素，INR值比未用两药时显著升高，在患者感染情况好转时，药师建议及时停用抗生素，提醒临床医师关注致使华法林INR升高药物的影响。他汀类药物如阿托伐他汀、 辛伐他汀和洛伐他汀通过细胞色素P450 同 工 酶 CYP3A4 代 谢， 氟 伐 他 汀 主 要 通 过CYP2C9 代谢，而普伐他汀则不通过细胞色素 P450 酶代谢 。患者用药时造成INR值增高，是由于阿托伐他汀降脂增强了抗凝作用，而普伐他汀在干细胞浆中的转化代谢[8]，不经过肝微粒体酶代谢与华法林之间无相互作用。药师建议换用普伐他汀降脂治疗，避免与阿托伐他汀合用时增强华法林的抗凝作用。

4 小结

华法林抗凝治疗的安全性和有效性主要依据INR值是否在正常范围内。临床药师通过参与患者的临床药物治疗，应用自身的药学知识，及时与医师沟通，提出合理的抗凝药物选用方案，协助调整用药，提高治疗水平，减少不良反应发生。此外，临床药师对患者进行了华法林用药教育。告知患者按医嘱每日定时服用华法林，并告知可增加华法林抗凝作用的食物及营养品种类，用药期间注意观察有无皮下出血、牙龈出血、便血、血尿等。

1 董亚琳，董卫华.他汀类药物的研究进展[J]． 中国新药杂志，2003，12(3) : 175 - 177

2 郑策 梅丹， 影响华法林抗凝血作用的有关因素[J]． 药物不良反应杂志，2007,9(4)：256-261

3 Pin son G M,Beall J W,Kyle J A.A review of warfarin dosing with concurrent acetraminophen therapy[J].J Pharm Pract,2013,26(5)：518-521

4 Martins A M,Rei A M,sales M F,etal.Rifampicin-warfarin nteraction leading to macroscopic hematuria:a case report and review of the literature [J].BMC Pharmacol Toxicol,2013,14:27

5 林晓耘，姚刚，周谊，等.药物增强华法林抗凝作用 5 例[J]．临床心血管病杂志，2006，22(7) : 441

6 Mergenhagen K A,olbrgch P M,mattappallil A,etal.Effect of azithromycin on anticoagulation related outcomes in geriatric patients receiving warfarin [J].Clin Ther,2013,35(4)：425-430

7 Baillargeon J,Holmes H M,Lin Y L,etal,concurrent use of warfarin and antibiotics and the risk of bleeding in older adults[J].Am J Med,2012,125(2)：183-189

8 张伟杰，唐伟方，他汀类药物的药动学及与其他药物相互作用[J].药学进展，2009，33(3):119-123

2015-07-29

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