丁苯酞治疗超高龄急性脑梗死的有效性及安全性评价

徐 浩 许杭雨 孙 斌 梁海燕

丁苯酞治疗超高龄急性脑梗死的有效性及安全性评价

徐 浩 许杭雨 孙 斌 梁海燕

急性脑梗死；超高龄；丁苯酞

年龄是脑梗死无法干预的危险因素，年龄越大，脑梗死的发病率越高。随着我国老年人群比例的上升，临床上80岁以上的超高龄患者日益增多。由于该人群常合并有心肺等重要脏器慢性疾病，对于治疗药物的副作用敏感，我国急性缺血性卒中治疗指南[1]将超高龄人群（＞80岁）列为急性期脑梗死rtPA溶栓治疗的禁忌证。笔者对60例应用丁苯酞软胶囊治疗的超高龄急性脑梗死患者进行分析，以期为此类患者的早期干预做出一些有益的尝试，现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取2010年1月—2012年12月我院诊治首次发生的超高龄急性脑梗死患者120例，均符合全国第四届脑血管病学术会议修订的“缺血性脑卒中诊断标准”[2]。随机分成治疗组60例，男18例，女42例，年龄81～92岁，平均（84．3±2．3）岁；对照组60例，男20例，女40例，年龄82～89岁，平均（85．1±1．7）岁。起病至开始治疗时间治疗组（10．8± 2．3）h，对照组（11．3±3．0）h。所有患者经颅脑CT或MR检查明确为急性脑梗死，其中基底节区梗死65例（治疗组33例，对照组32例），大脑皮层梗死15例（治疗组6例，对照组9例），脑干梗死23例（治疗组13例，对照组10例），小脑梗死17例（治疗组8例，对照组9例）。两组患者性别、年龄、病程、病灶部位均有可比性（P＞0．05）。

1.2 入选标准 符合全国第四届脑血管病学术会议修订的“缺血性脑卒中诊断标准”[2]，均经影像学检查确诊。年龄80周岁或以上，起病时间3～48h，无溶栓治疗机会。排除严重肠胃疾病可能影响药物吸收者；对芹菜类食物过敏者；有严重的肝肾功能或心肺功能障碍者；既往有脑部器质性疾病导致神经功能障碍者。

2 治疗方法

两组均予常规治疗，根据“缺血性脑血管病诊治指南”[1]制定的急性脑梗死的治疗方案：非心源性脑梗死患者给予抗血小板聚集（阿司匹林片0．3g，口服，1天1次）、他汀类（瑞舒伐他汀钙片10mg，口服，1天1次）、脑保护剂（胞二磷胆胶囊200mg，口服，1 天3次）、活血化瘀类中成药（丹参针20mL，静脉滴注，1天1次）等；心源性脑栓塞患者以抗凝药物替代抗血小板聚集药物，予低分子肝素钙针4100U，皮下注射，12h 1次。其余药物同上。同时根据病情需要给予降压、降糖治疗。治疗组在常规治疗基础上加用丁苯酞软胶囊200mg，口服，1天3次。两组吞咽困难者予留置鼻饲后给药，疗程均为14天。

观察指标：两组于治疗前和治疗后第48h及14天进行美国国立卫生院卒中量表（national institutes of health stroke scale，NIHSS）评分，治疗后48h分值增加≥2分判定为进展性脑梗死，并统计人次。治疗前和治疗后第14天进行日常生活活动能力Barthel指数（barthel index，BI）评分。所有患者均于入院24h内及14天时进行血、尿常规，肝、肾功能及电解质、空腹血糖等检查。观察住院期间脑血管病事件发生率，包括短暂性脑缺血发作（TIA），脑梗死复发，出血性脑梗死等；不良反应情况。

统计学方法：应用SPSS18．0统计软件进行分析处理，计量资料数据以（±s） 表示,经方差齐性检测后组间均数比较采用t检验，组内治疗前后比较采用配对t检验；计数资料比较采用χ2检验。以P＜0．05表示差异有统计学意义。

3 治疗结果

3.1 两组治疗后神经功能评分比较 两组治疗前NIHSS评分和BI评分比较差异均无统计学意义（均P＞0．05），治疗后第14天NIHSS评分和BI评分均较治疗前有显著改善（均P＜0．01）。治疗组治疗前后NIHSS和BI评分改善均优于对照组，差异有统计学意义（P均＜0．01）。见表1～2。注：与治疗前比较，*P＜0．01；与对照组比较，△P＜0．01。NIHSS：美国国立卫生院卒中量表。

表1 两组患者治疗前后NIHSS评分比较（分，±s）

表1 两组患者治疗前后NIHSS评分比较（分，±s）

表2 两组患者治疗前后BI评分比较（分±s）

表2 两组患者治疗前后BI评分比较（分±s）

注：与治疗前比较，*P＜0．01；与对照组比较，△P＜0．01；BI：日常生活活动能力指数。

组别治疗组对照组例数60 60治疗前42．75±19．32 42．83±17．10治疗14天58．75±16．35*△53．08±19．02*

3.2 两组48h内进展性脑梗死发生率 入院48h时经NIHSS测定，治疗组发生进展型脑梗死8例（13．33%），对照组17例（28．33%）；两组比较差异有统计学意义（P＜0．05）。

3.3 脑血管病事件 住院期间治疗组发生TIA、脑梗死复发、出血性脑梗死分别为4例、5例、4例，其中2例TIA进展为脑梗死复发，复合不良事件发生数11例，发生率18．33%（11/60）;对照组分别为6例、8例、5例，其中3例TIA进展为脑梗死复发，复合不良事件发生数16例，发生率26．67%（16/60）。两组脑血管复合事件发生率比较差异无统计学意义（P＞0．05）。

3.4 不良反应 两组患者无明显不良反应。

4 讨 论

急性脑梗死早期神经功能损伤是多种因素共同作用的结果，其病理生理机制复杂，包括钙超载、自由基生成过多、血脑屏障通透性异常、内环境失衡、兴奋性氨基酸作用、白细胞及炎性因子介导、能量代谢障碍等诸多因素。近年获得循证医学认可的治疗药物只有超急性期溶栓治疗和抗血小板聚集治疗等有限的几种，但由于溶栓时间窗和年龄的限制，绝大部分老年患者可采取的治疗措施极为有限。

丁苯酞是对线粒体具有保护作用的缺血性脑卒中治疗药物，大规模的临床试验表明丁苯酞对缺血性卒中具有较强的治疗作用[3]。其作用机制涉及脑缺血病理的多个环节：增加缺血区脑血流量和重构缺血区微循环，保护线粒体功能，抗自由基，改善全脑缺血后的能量代谢，抑制细胞内钙超载，抗缺血后炎症，抑制细胞凋亡等[4－5]。最新研究发现，丁苯酞可通过诱导HSP10高表达来减少迟发性神经元死亡，从而起到脑保护作用[6]。

进展型脑梗死常与全身或局部因素所致的脑灌注减少、侧支循环代偿不良、血栓向近心端扩展有关，是老年患者急性期内病情恶化和致残、致死的重要原因。国外临床试验表明急性期进展型脑梗死的发生率高达20%～40%[7]，与本研究对照组的发生率一致。而治疗组加用丁苯酞后，进展型梗死发生率明显低于对照组，治疗后14天NIHSS和BI评分改善均优于对照组，说明老年人群脑梗死急性期应用丁苯酞对促进神经功能恢复、提高日常生活能力作用显著。这可能与丁苯酞在脑动脉闭塞后早期促使侧支循环开通改善微循环，阻断病理生理过程，并通过多种途径改善神经功能缺损有关。

本组结果显示，在规范抗栓治疗的基础上，加用丁苯酞治疗急性期超高龄脑梗死，可有效减少患者神经功能缺损，不增加脑血管事件和不良反应，临床应用安全，疗效肯定，但中长期疗效尚待进一步观察。

［1］中华医学会神经病学分会脑血管病学组急性缺血性脑卒中诊治指南撰写组．中国急性缺血性脑卒中诊治指南［J］．中华神经科杂志，2010，44（06）：146－153．

［2］全国脑血管病会议.各类脑血管疾病诊断要点［J］.中华神经科杂志，1996，29（6）：379，381－382．

［3］王德任，刘鸣，吴波，等.丁苯酞治疗急性缺血性卒中随机对照试验的系统评价［J］．中国循证医学杂志，2010，10（2）：189－195．

［4］沃静波.丁苯酞软胶囊联合复方丹参注射液治疗急性缺血性脑卒中临床疗效分析［J］．海峡药学，2013，25（4）：133－135．

［5］奚继明，张江涛，杜海松，等.丁苯酞联合依达拉奉治疗急性脑梗死临床观察［J］．中国医药导报，2011，8（11）：73－75．

［6］范卫兵，胡治平，范松青，等.丁苯酞对大鼠脑缺血再灌注损伤后HSP10表达的影响［J］．卒中与神经疾病，2013，20（1）：12－15．

［7］Ross OA，Worrall BB，Meschia JF.Advancing stroke therapeutics through genetic understanding［J］．Curr Drug Targets，2007，8（7）：850－859．

（收稿：2015－06－30 修回：2015－08－31）

浙江省台州市立医院神经内一科（台州 318000）

徐浩，Tel：13968418020；E－mail：xuhao9412@163．com，