帕金森病伴不宁腿综合征的研究进展

2016-02-09程志清黄建平朱文宗支英豪赵应征

浙江中西医结合杂志 2016年2期

程志清黄建平朱文宗支英豪赵应征

帕金森病伴不宁腿综合征的研究进展

程志清1黄建平2朱文宗2支英豪2赵应征3

帕金森病不宁腿综合征流行病学临床特点

帕金森病（PD）是最常见的神经退行性疾病之一，临床症状包括以运动迟缓、静止性震颤、肌僵直等为主的运动症状以及便秘、睡眠障碍、吞咽困难、不宁腿综合征（RLS）等非运动症状[1]。随着疾病深入研究，PD的非运动症状得到进一步重视，RLS作为PD主要的非运动症状，临床上易被忽视。RLS是一种常见的感觉、运动障碍性疾病，表现为睡眠或休息状态下，出现下肢难以描述的不适感，通过运动下肢可以部分或完全缓解症状。本文将对PD伴RLS的研究进展作一综述。

1 PD患者RLS发病率的流行病学研究

据统计，PD患者中RLS（pRLS）发病率显著高于普通人群。亚洲pRLS发病率0．98%～27．5%[2－8]，欧美国家为5．5%～27%[9－16]。而原发性RLS（iRLS）在亚洲发病率为0．9%～12．1%，明显低于欧美的3．9%～18．8%。既往流行病学研究发现，由于多巴胺能药物对RLS起到一定治疗作用，而入选的PD患者如果已接受多巴胺能药物治疗，会掩盖潜在的RLS症状，同时长期多巴胺能药物治疗也会暴露亚临床表现的RLS以及诱导产生类RLS症状，从而影响发病率的估计[9－10]。Kedia等[17]在195例PD患者中给予两侧丘脑底核深部脑刺激术（STN－DBS术）后，在平均减少74%抗PD药物用量的情况下，新出现11例RLS患者，提示较高剂量的抗PD药物可能掩盖RLS的临床症状，从而低估pRLS发病率。而Gjerstad等[11]对200例未接受药物治疗的早期PD患者研究发现，pRLS的发病率（15．5%）高于对照组（9．2%），但差异无统计学意义。相关文献中，RLS的诊断标准略有不同，目前尚未制定出明确的pRLS诊断标准，部分早期研究采用1995年国际不宁腿综合征研究组（IRLSSG）制定的RLS诊断标准，近年研究则采用2003年IRLSSG修定版，2014年IRLSSG对RLS的诊断进行再次补充修改，入组标准不同对结果有一定影响。此外研究对象未分层、样本量不充足、相关对照缺少、种族和地域差异等，均可导致研究结果产生偏倚。因此，应谨慎对待以往的流行病学调查结果。

2 pRLS的病理生理机制

2.1 多巴胺能系统功能障碍目前认为，PD和RLS与中枢多巴胺能系统功能异常均有联系。PD主要累及黑质纹状体多巴胺能系统，黑质区多巴胺能神经元进行性退变，导致纹状体以及中脑皮质系统的多巴胺递质浓度显著降低。iRLS的病变部位较广泛，黑质纹状体、间脑、下丘脑和脊髓的多巴胺能系统功能障碍都起到重要作用[18]。iRLS和pRLS的机制可能存在不同[4，6，19－20]，但pRLS也可能存在黑质纹状体外的多巴胺能系统障碍[21]，pRLS神经变性的发病机制相较黑质纹状体多巴胺通路，可能与其他部位的多巴胺能通路更为相关[22]。Romenets等[23]在研究中发现外周性多巴胺受体阻滞剂可能会恶化pRLS症状，提示血脑屏障外的多巴胺能神经元在pRLS的病理生理学上起到重要作用。

2.2 铁缺乏或代谢异常铁和多巴胺能系统有着密切的联系：（1）二价铁离子是多巴胺合成过程中酪氨酸羟化酶（TH）的辅酶，TH是多巴胺合成的限速酶; （2）铁能产生毒性氧自由基和脂质过氧化作用而被认为与多巴胺能神经元变性有关[24]。铁缺乏与RLS发生亦存在密切关系，根据MRI检查发现晚发型（≥45岁）RLS患者在黑质区铁含量没有显著变化[25]，而早发型（＜45岁）RLS患者的黑质区表现为低铁含量[25－26]，并且铁含量与RLS严重程度呈负相关[26]，因此黑质区铁含量可能对区分RLS亚型有帮助。研究[3，16，27]发现，在PD患者中，pRLS组比不伴RLS组的铁蛋白含量要低，Ondo等[16]认为低铁蛋白除了能降低多巴胺能系统功能，还是pRLS的高危因素。但另两项研究[6，19]中的铁蛋白含量差异没统计学意义，提示可能是PD患者自身多巴胺能功能障碍导致pRLS发生，也有观点认为pRLS的发病时间可能与迟发型RLS恰巧重叠，导致黑质区铁含量没有显著变化[25]。

2.3 药物治疗对pRLS的影响临床研究发现，多巴胺能药物对PD和RLS均起到良好治疗效果。但是最近Calzetti等[28]对新近诊断且未接受药物治疗的106例PD患者进行前瞻性追踪，发现服用多巴胺能药物6个月后，新出现了15例pRLS患者，提示长期的多巴胺能药物治疗可能是pRLS发生率增高的关键因素。Lee等[4]在447例PD患者研究中，发现pRLS发病率随抗PD治疗疗程的增加而增加（＜2年10．6%，2～5年15．7%，＞5年23．1%，P=0．0192），提示抗PD疗程可能是pRLS发生的重要因素。Angelini 等[9]的研究也间接提示pRLS发生与多巴胺能治疗有关。需要注意的是日间PD的多巴胺能治疗也可能会暴露增强的亚临床RLS，导致pRLS发生率增高。

多潘立酮作为外周性D2受体阻滞剂，不能通过血脑屏障，广泛用于PD的反胃和直立性低血压治疗，一般认为不具恶化锥体外系症状的特点。但研究[23]发现在184例PD患者中，pRLS发病率为25%，同时pRLS发病率在服用和未服用多潘立酮的患者之间存在统计学差异（48%vs．21%，P=0．003）。多潘立酮与pRLS发生率的增加存在联系，这个意外的发现提示了pRLS可能存在新的机制。

3 pRLS的临床特点

3.1 pRLS的发病年龄、家族史多项研究[3，5－6，9，13，15]发现pRLS的发病年龄较iRLS晚，且很少出现在PD之前。同时研究[3，6，29]发现伴随RLS的PD患者发病年龄较早；而在Krishnan等[3]和Ondo等[16]的研究中，伴随RLS的PD患者发病年龄更倾向于高龄。从基因学上解释，可能由于研究的种族背景不同造成差异，但目前仍不明确。pRLS患者中RLS阳性家族史概率很低[16]，其中85%～100%没有RLS家族史[3，6，16]；而具有RLS家族史的PD患者中，超过一半的RLS发生于PD之前[4]。

3.2 pRLS的严重程度不同研究[6，12，15，19]中，国际RLS严重程度量表（IRLSS）评估pRLS的严重程度范围为轻度到中度（11．9±6．3～21．3±6．3）。总体上，pRLS 比iRLS的病情程度要轻微，可能是由于多数研究中PD患者已接受多巴胺能药物治疗，使pRLS症状缓解。但也有研究[30]表明，pRLS比iRLS的病情程度严重。pRLS的频率鲜有提及，Verbaan等[15]的研究中提到大部分的pRLS患者每月可能有2－4次不宁腿经历，同时指出pRLS严重程度与PD的严重程度、运动波动症状、抑郁症状、认知问题和心理症状呈正相关。另外有研究[8]发现PD发病年龄越小，pRLS程度越重。

3.3 睡眠障碍 PD中睡眠障碍发生率约为70%，pRLS是造成睡眠问题的因素之一。Nomura等[6]研究中pRLS组的匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）分数（11．4±4．8)显著高于PD不伴RLS组（7．0±3．5）和健康对照组（6．0±4．0）。PSQI分数越高，提示睡眠质量越差。但也有研究表明pRLS组的PSQI分数较对照组没有显著影响[5，31]。多项研究[3，12，16]发现Epworth睡眠量表（ESS）中的日间嗜睡分数在pRLS组并没有高于PD不伴RLS组；ESS分数越高，提示嗜睡越严重。

Gomez－Esteban等[12]运用为PD人群特制的帕金森睡眠量表（PDSS）时，发现pRLS组PDSS分数显著低于不伴 RLS组（102．4±15．1vs113．2±16．4，P= 0．005），PDSS分数越低提示睡眠问题越严重，研究同时发现pRLS组对日间嗜睡分数（7．8±4．1vs8．3±4．3）却没有显著影响。Svensson等[14]发现PDSS分数、心理健康程度、疲劳和pRLS存在联系，在排除静坐不能后，pRLS对睡眠质量存在负面效应。

以上研究中pRLS组的PDSS分数和ESS中的日间嗜睡结果较为一致，提示pRLS对患者睡眠质量存在负面影响，但对日间嗜睡没有显著影响；而PSQI出现结果不一致的原因可能是因为它们不具有PD特异性，不能很好的反映PD相关的睡眠问题。

3.4 精神症状 pRLS患者在抑郁、焦虑、认知等方面可能存在不同程度的影响。Krishnan等[3]在126例PD患者研究中发现pRLS组的抑郁发生率较不伴RLS组更高（40%vs 10．3%；P=0．023）。Verbaan等[15]在269例PD研究中，发现pRLS的发生与抑郁程度无关，而pRLS的严重程度则与抑郁症状以及精神症状正相关，且具有统计学意义。同时Lee等[4]研究发现PD患者中pRLS的MMSE的认知功能下降较不伴RLS组严重（24．66±4．9 vs 26．16±3．9；P=0．0080）。另一项研究[32]发现pRLS组的焦虑分数（医院焦虑和抑郁量表，HADS）较PD不伴RLS组更高（10．1±5．1 vs 5．9±5．0；P=0．003），而抑郁分数（4．7±4．2 vs 6．6± 5．4；P=0．216）在两组之间则无统计学差异。

3.5 疼痛症状 pRLS的疼痛报道并不多见，研究报道pRLS疼痛发生率（疼痛者人数除以这组总人数）可能高于PD不伴RLS组。Rana等[31]在254例病例对照组中发现，pRLS疼痛发生率（74%）显著高于PD不伴RLS组（45%），稍高于iRLS组（67%），但未发现疼痛程度与RLS严重程度存在相关性。Krishnan 等[3]研究也发现类似结果。但Peralta[13]研究中，疼痛发生率在pRLS组（54%）和PD不伴RLS组（40%）无统计学差异。

3.6 经颅超声检查研究[3，32]显示，经颅超声检查黑质区回声强度与铁含量呈正相关。iRLS的严重程度和黑质区回声强度反映的铁含量存在负相关，且具有统计学差异[33]。Ryu等[21]和Kwon等[34]的研究中发现PD患者的黑质区回声强度对是否伴有RLS没有统计学差异，而原发性PD组的黑质区回声强度较其他组显著增强，iRLS组则较其他组呈显著降低，同时pRLS与iRLS对黑质区的回声强度存在显著差异，进一步提示pRLS与iRLS的病理机制可能不同。

3.7 其它最近Yoon－Sang等[35]在225例新近诊断为PD患者的研究中发现，仰卧位高血压（收缩压：139．2±17．6 vs 129．2±17．4，P=0．002）及发生率（58．3% vs 25．4%，P＜0．001）、夜间高血压（收缩压：118．3±10．2 vs 109．7±13．3，P=0．001）及发生率（41．7%vs 19．6%，P=0．004）、体位性血压波动（收缩压：15．5±4．1 vs 13．1±5．1，P=0．036）在pRLS组显著高于不伴RLS组，提示pRLS与PD的自主神经障碍和睡眠障碍存在神经病理学上的联系，pRLS可能是神经循环异常的主要因素。

4 RLS对PD发生发展的关系

Wong等[36]对22999位除外PD、关节炎、糖尿病的美国男性前瞻性研究中，发现具有严重RLS的男性在最初4年内发展为PD的风险比不伴RLS的男性更高。经多变量调整后，RLS（＞15次/月）在4年内发展成PD的相对危险因素与无RLS男性相比，OR值为2．77，并具有统计学意义，而8年内发展为PD的风险与不伴RLS组相比则没有统计学差异，提示严重的RLS可能是PD的早期临床特征而非危险因素。Gao等[37]对23119位除外糖尿病和关节炎的男性进行追踪调查，发现各年龄段患有RLS的患者同时具有PD的可能性更大，另外RLS发生频率（疾病严重程度的标志之一）与PD发生率存在正相关，经多变量调整后，RLS发生频率5～14次/月、＞15次/月与无RLS男性相比，OR值分别为1．10、3．09。

但以上研究都只包含男性，并不能总结总体人口的特点，同时研究排除了两种常见的可产生类RLS的疾病（糖尿病和关节炎），但未排除其他引起类RLS的疾病，如静坐不能，脊椎退变等，可能导致高估RLS的发病率。目前尚无证据表明类RLS与PD发生之间有联系，类RLS的误分类可能导致低估RLS对PD风险的联系。

5 诊断标准

目前尚未制定出明确的pRLS诊断标准。以往研究中PD的诊断最常采用英国帕金森病协会脑库临床诊断标准。pRLS的诊断标准一般采用2003年IRLSSG修改制定的成人RLS诊断标准。2014年IRLSSG又对RLS的诊断进行了补充修改[38]：（1）常（但并不总是）伴随或感觉下肢不适感和不愉悦感，而产生的下肢活动冲动；（2）这种下肢活动冲动和不适感，出现或加重于休息时或不活动时（如卧床和端坐）；（3）运动时（行走或伸展）可部分或完全缓解这种不适感和肢体活动冲动；（4）以上症状在夜间休息时加重或仅在夜间休息时发生；（5）以上症状还须除外其他内科或行为学情况（比如肌痛、静脉瘀滞、下肢浮肿、关节炎、腿痛性痉挛以及习惯性顿足等）。支持诊断：RLS阳性家族史；多巴胺能药物治疗有效；周期性腿动（PLM）；日间睡眠的缺乏。并且将RLS临床表现进行分类:持续型和间断型。

RLS病情程度常用的评估方法是IRLSSG制定的RLS严重程度评定量表[38]。该量表包含10个条目，用以自评最近2周内症状发生的频率以及严重程度，根据评分可将RLS分为轻度、中度、重度和极重度。RLS的其他评估量表还包括临床综合印象量表1（CGI－1），RLS－6问卷调查表（RLS－6），和RLS生活质量问卷调查表（RLS－QoL）[39]等。

6 类RLS症状

多种情况下可出现满足RLS诊断标准的类RLS，类RLS发生除了与PD相关，还与非PD特异性的疾病相关，如痉挛、多发性神经病变、局部下肢疾病等。PD中一些非运动感觉的波动症状如四肢麻木感和感觉异常，鲜见于脸和脖子[31]，与RLS发生部位相似，可能产生类RLS症状。

PD中的静坐不能也是主要类RLS症状。静坐不能指病人因内源性的不安感觉而有运动冲动。静坐不宁在PD中发生率为25%～45%[40－43]，它的运动不宁症状与RLS不同，是全身范围的感觉，没有明显昼夜节律，运动后不能缓解，但仅凭这点仍不能保证准确鉴别，因为重度RLS的昼夜节律、休息时症状加重和运动后减轻的特点都会减弱。同时文献[43]报道部分RLS和静坐不能存在重叠现象。

RLS和类RLS在临床上往往难以完全准确鉴别。De等[44]研究表明，制动试验是鉴别pRLS和类RLS的简单有效的方法。制动试验指让患者睡前静坐1h，评估主观下肢不适以及客观下肢运动的方法，在诊断RLS时具有高特异性和敏感性[13]。

7 治疗

pRLS的一般治疗包括少用咖啡及含咖啡因的饮料，戒烟，少饮酒，避免白天过度睡眠及过度运动等。

pRLS的个体化治疗目前主要建立在iRLS的治疗基础上。对RLS有效的药物包括左旋多巴、多巴胺受体激动剂、苯二氮卓类、抗惊厥剂、阿片类药物等。其中多巴胺能药物是RLS的首选药物，同时能显著改善PD患者的运动症状。但是需要注意多巴胺治疗PD存在疗效减退、运动症状波动、异动现象等不良反应，同时对RLS存在症状扩大化和反弹[45]等不良反应。RLS症状扩大化指RLS的严重程度加深：休息时症状提前发生；累及其他部位；治疗有效时间缩短；睡眠时PLMS加重等。反弹是指在药物半衰期出现不宁腿症状。

罗替高汀作为非麦角类多巴胺受体激动剂，其透皮贴剂在临床试验中对早期和晚期PD以及中度到重度RLS均起到良好效果[46]，其缓释作用可以避免口服药物出现的波峰和波谷，因此可能避免血药浓度波动所致的病情加重。

DBS术对PD患者和RLS患者亦能达到良好效果。有研究[47]指出双侧STN－DBS术可有效改善pRLS症状，但需要注意术后抗PD药物剂量的调整，避免不合理用药导致RLS症状的暴露或诱发RLS。

8 总结

PD和RLS可以共病，但他们是否存在相同的病理生理机制仍然存在争议。pRLS的临床表现在不同研究中并不完全一致，而且pRLS的危险因素也未明确指出。多巴胺能治疗可能是其中一个危险因素，但是需要更多的研究来支持这一假设。同时pRLS严重程度总体上较普通人群的RLS轻微，疼痛发生率较PD不伴RLS组更高。pRLS相对出现较晚，大多出现在PD之后，且绝大部分患者没有RLS阳性家族史。pRLS对睡眠和精神问题也存在一定的负面影响。同时PD中类RLS症状和pRLS的症状可能存在重叠，需要仔细鉴别。

目前，pRLS的个体化治疗是建立在iRLS的治疗基础上，鲜有开展关于治疗pRLS最佳手段的研究。不管pRLS是否为PD的并发症或是PD的一部分，认识到pRLS可能存在的影响，可以选择最佳的治疗方式。未来，制定pRLS的诊断标准对排除PD中常见的类RLS，制定有效的治疗方案和研究有着重要作用。

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