维生素C对复杂性区域疼痛综合征预防效果的Meta分析

郝 鹏，杜传超，程 华，邱海滨

·论 著·

维生素C对复杂性区域疼痛综合征预防效果的Meta分析

郝 鹏，杜传超，程 华，邱海滨

目的 本研究通过文献检索分析，评估维生素C在预防四肢创伤或围手术期发生复杂性区域疼痛综合征(CRPS)的有效性。方法 用于文献检索的数据库有：Ovid EMBASE,Ovid MEDLINE,CINAHL,the Cochrane Database和中国知网数据库(CNKI)，从中检索关于围手术期患者每日服用不少于500mg维生素CRPS发病率的文献。结果 根据纳入和排除标准对所检索的文献进行筛选，选中5篇文献进行Meta分析，其中1篇是关于足踝创伤或手术患者，另4篇是关于上肢创伤患者。所有5篇文献的研究均满足了除干预措施外的最小异质性(Tau2=0.00)。最终Meta分析显示，在患肢受伤或手术后口服维生素C至少500mg，疗程50d，比值比(OR)为0.20[95%CI=(0.12,0.34)]。结论 创伤或术后当天开始服用维生素C可以有效预防CRPS的发生。

四肢创伤； 围手术期； 疼痛综合征； 维生素C； 预防； Meta分析

复杂区域性疼痛综合征(complex regional pain syndrome,CRPS)是四肢创伤常见的并发症，临床特点为与损伤程度不符合的疼痛，具体表现为接触性疼痛、痛觉过敏、患肢肿胀、血管舒缩异常、汗液分泌异常、运动功能障碍、关节僵硬、局部骨质疏松、软组织营养不良等症候群。CRPS引起的肢体疼痛或不适的范围并不局限于损伤或手术部位。CRPS的病因不明，可能继发于创伤刺激,包括创伤或手术，其病理生理过程主要表现为炎症反应、氧供不足、慢性缺血以及神经源性炎症反应或交感神经失调四个方面[1]。若诊治及时则预后较好，一旦发展成慢性CRPS，预后很差，故由此类并发症引起医疗纠纷及赔偿的案例时有发生。预防措施包括每日服用维生素C(Vit C)500mg，疗程50d。尽管关于其确切的预防机制尚不明确，但VitC的抗氧化及有助于清除自由基的功能可能是其预防CRPS发生的作用机制。本研究通过系统回顾并分析相关临床研究文献评估四肢创伤或围手术期服用VitC对CRPS发生的预防作用。

资料与方法

1 文献检索

按照美国骨外科医师协会制定的指南[2]，干预措施是每日口服VitC不少于500mg，关注事件是创伤后或术后四肢CRPS的发生率。2015年6月1日，在数据库Ovid EMBASE、Ovid MEDLINE、CINAHL、the Cochrane Database和CNKI中检索关键词。搜索关键词分为两组，一组为：(1)维生素C(vitamin C，VitC)；(2)抗坏血酸(ascorbic Acid)。二组为：(1)复杂区域性疼痛综合征(complex regional pain syndrome,CRPS)；(2)反射性交感神经综合征(reflex sympathetic syndrome，RSD)；(3)痛觉敏感(causalsia)；(4)痛性骨营养不良(algodystrophy)；(5)反射性骨萎缩(sudek’s dystrophy)。本文所有的作者在同一个办公室里对检索所得的文章进行了讨论和筛选，每位研究者均独立分析检索结果，对结果存在分歧者，进行小组讨论直到达成一致意见。

2 统计

纳入标准：(1)每日服用VitC和不服用VitC的对照研究；(2)研究结果是CRPS的发生率；(3)实验组每日至少服用500mg VitC；(4)受试者须有四肢创伤或手术。排除标准：(1)没有对照组；(2)回顾性研究；(3)每日服用VitC 剂量<500mg；(4)非四肢的创伤或手术；(5)2010年以前发表的回顾性文章。初次检索后，根据文献标题剔除不相关文章，然后通过阅读摘要进行二次筛选，重复的研究将被排除在本研究之外，本文所有作者读完所有文章全文决定最终是否将该文献纳入Meta分析。纳入分析的每个研究的特点及潜在的偏倚都通过偏倚风险统计量表表现出来。

将每项研究中服用VitC的患者定义为实验组，未服用VitC的患者定义为对照组，统计每组患者CRPS的发病率。用RevMan 4.2软件(Review Manager[RevMan;computer program],Version 4.2.Copenhagen: The Nordic Cochrane Centre,The Cochrane Collaboration,2003)，结合Mantel-Haenszel 方法得出比值比(OR)和置信区间(CI)。将被研究对象进行随机分组来减小两组之间的误差(如将急诊手术患者和择期手术患者、手术治疗患者和非手术治疗患者、腕部骨折患者和踝部骨折患者随机分组)，当累积OR值<1时，视为有显著统计学差异。研究的异质性(Tau2)也通过RevMan 4.2计算出来。

结 果

通过Ovid EMBASE、MEDLINE、CINAHL、Cochrane Database和CNKI数据库初次分别检索出281、107、26、1和0篇文献，经过初筛，各数据库剩余文献数目分别为68、19、 11、1和0篇，最后通过摘要筛选和重复文献剔除，共选出13项研究。阅读全文后，剔除信件5篇、计划书1篇、没有对照组的临床研究1篇以及对同样研究结果进行二次分析的文章1篇，最终有5篇文献符合纳入标准，成为笔者Meta分析的研究对象。其中两个定性研究的文献是由同一作者完成，但研究样本不同。所有文献都有笔者Meta分析所需的数据，以下简要介绍这4篇文献。

Zollinger等[3]在1999年做了一项VitC对CRPS预防作用的对照性研究。这是一个双盲对照研究，195例腕部骨折患者被随机分为服用安慰剂的对照组和每日口服500mg VitC的实验组。所有患者就诊后均给予制动等非手术治疗，接受手术治疗的患者被排除在该研究之外。实验组患者就诊时即开始服用VitC，依据国际疼痛研究学会(International Association for the Study Pain，IASP)CRPS临床诊断标准筛选患者，服用VitC的患者无一例出现药物不良反应，1例因未服用安慰剂或VitC被排除在外。

Cazeneuve等[4]在2002年发表了关于119例桡骨远端骨折接受手术治疗的患者服用和未服用VitC对CRPS发生率影响的文献。研究分两个阶段，共用8年时间，前4年纳入研究的患者为对照组，不服用VitC；后4年纳入研究的患者为实验组，骨折当天即口服VitC，剂量为1g/d，疗程为45d。随访至术后90d，统计CRPS的发病率。服用VitC的2例患者因胃肠不适而中途退出研究。纳入研究的患者均未发生CRPS。

为了进一步评估VitC对CRPS的预防作用，2007年，Zollinger等[5]进行了多中心、随机、双盲的临床研究。纳入研究的患者均有腕部骨折，包括手术和非手术治疗的患者共331例，分为安慰剂组和实验组，根据服用VitC的剂量不同，实验组分为200、500、1 500mg三个亚组。受伤当日开始服用VitC，疗程为50d；服用剂量<200mg的患者被排除在本研究之外。在Zollinger此次的研究中，参考Veldman等[6]制定的CRPS诊断标准，无人失访，无药物不良反应的报道。

Besse等[7]研究了VitC对预防足踝创伤术后CRPS的临床作用，通过“前后标准对照实验研究”纳入患者420例。实验的前半年，无患者服用VitC，后半年，患者均服用VitC。所有手术均为同一位骨科医生完成，且该医生也是临床症状的观察员，并依据IASP制定的CRPS标准诊断CRPS[8]。他们的干预措施是术后第1天开始服用VitC，1g，服用疗程为45d。对于治疗过程及治疗组分组情况，数据统计员不知情。未见药物不良反应，其中1例患者在服用VitC 1d后退出治疗组。

Ogletree和Davidson[9]采用双盲对照、多中心、前瞻性的研究方法，随机将纳入研究的患者分为对照组和服用200、500、1 500mg VitC的亚组，疗程为50d。同样将剂量为200mg的亚组剔除在本分析之外，参考IASP诊断标准，结果提示服用VitC组患者CRPS较对照组显著降低，日服500mg亚组和日服1 500mg亚组CRPS发生率无显著差异，皆低于200mg亚组[9]。

以上有3项研究是通过随机对照、双盲的研究方法完成的，另两项是回顾性分析，无随机和盲法研究。所有5项研究的阳性结果是发生CRPS，均未发现明确的报道偏倚。5项研究均支持高剂量的VitC可以预防CRPS的发生。Meta分析的OR值为0.20[95%CI=(0.12,0.34)]，有统计学意义，异质性(Tau2)为0.003。

图1 5项研究中服用VitC后发生CRPS的OR值及累计OR值,表明服用VitC可显著降低CRPS的发生率

讨 论

人们普遍认为应用VitC有多种益处[10-14]，且在健康人群中服用相对安全，然而也有关于其不良反应的报道[15-17]。有一篇文献报道经静脉给予VitC 2.5～4.5g导致肾功能衰竭[17]。此外，有报道指出葡萄糖-6磷酸脱氢酶缺乏症的患者口服高剂量的VitC可发生溶血反应[18]。此类并发症患者经静脉一次给予VitC 4.0～8.0g。有这些不良反应的患者在服用VitC之前都有较为严重的伴随疾病，但尚无研究表明这些潜在的伴随疾病是引起不良反应的诱因。

根据替代医学研究者的观点，应用高剂量VitC最常见的不良反应是疲劳及乏力[14]，有研究纳入9 328例患者，平均每4d服用VitC 28g，59例有疲劳及乏力症状。需要指出的是，笔者Meta分析的5项研究中患者服用的VitC剂量(0.5～1.5g/d)远低于上述剂量。

这5项研究均表明VitC可以有效预防CRPS，笔者的Meta分析结果也提示服用高剂量的VitC可以显著降低CRPS的发生率，该发现有着重要的临床意义。若自受伤之日起每日服用VitC不少于500mg可以将CRPS的发生率降至目前水平的1/2，而且VitC价格低廉，不良作用相对少，故应把四肢创伤或创伤术后服用VitC作为临床规范。

笔者的研究有不可避免偏倚的发生，首先，通过标题检索多数文献被排除在Meta分析之外，此过程可能会遗漏有价值的研究，本Meta分析的5篇文献均没有提及文献筛选造成的偏移；其次，那些没有被发表或正在进行的研究项目未被纳入Meta分析。笔者认为纳入Meta分析的5项研究中有3项选择性偏倚较小，因为其采用的是双盲、随机对照研究。此外，诊断CRPS主要是通过多个临床诊断指南[8,19-22]，无客观检查可以确诊，故其诊断取决于患者的主观症状和医务人员对CRPS临床症状的认识[23]，选择偏倚难以完全避免。若二者未达到和谐统一，就会导致误诊或漏诊，延误病情，甚至引起医疗纠纷。在本次研究中，笔者亦倍加谨慎，纳入的5项研究中3项为随机对照、双盲研究，尽可能地减少偏倚的发生。

根据笔者的研究结果，四肢创伤或术后每日服用VitC 500mg，疗程45～50d，可以有效降低患肢CRPS的发生率。因其有效、低廉、容易获得且相对安全，应在四肢创伤和手术患者中常规应用。

[1] Ediz L,Hiz O,Meral I,et al.Complex regional pain syndrome: a vitamin K dependent entity[J].Med hypotheses,2010,75(3):319-323.

[2] Shibuya N,Humphers JM,Agarwal MR,et al.Efficacy and safety of high-dose vitamin C on complex regional pain syndrome in extremity trauma and surgery—systematic review and meta-analysis[J].J Foot Ankle Surg,2013,52(1):62-66.

[3] Zollinger PE,Tuinebreijer WE,Kreis RW,et al.Effect of vitamin C on frequency of reflex sympathetic dystrophy in wrist fractures: a randomised trial[J].Lancet,1999,354(9195):2025-2028.

[4] Cazeneuve JF,Leborgne JM,Kermad K,et al.Vitamin C and prevention of reflex sympathetic dystrophy following surgical management of distal radius fractures[J].Acta Orthop Belg,2002,68(5):481-484.

[5] Zollinger PE,Tuinebreijer WE,Breederveld RS,et al.Can vitamin C prevent complex regional pain syndrome in patients with wrist fractures? A randomized,controlled,multicenter dose-response study[J].J Bone Joint Surg(Am),2007,89(7):1424-1431.

[6] Veldman PH,Reynen HM,Arntz IE,et al.Signs and symptoms of reflex sympathetic dystrophy: prospective study of 829 patients[J].Lancet,1993,342(8878):1012-1016.

[7] Besse JL,Gadeyne S,Galand-Desme S,et al.Effect of vitamin C on prevention of complex regional pain syndrome type I in foot and ankle surgery[J].Foot and Ankle Surg,2009,15(4):179-182.

[8] Galer BS,Bruehl S,Harden RN.IASP diagnostic criteria for complex regional pain syndrome: a preliminary empirical validation study. International Association for the Study of Pain[J].Clin J Pain,1998,14(1):48-54.

[9] Ogletree RL,Davidson SH.Vitamin C in the prevention of complex regional pain syndrome[J].J Miss State Med Assoc,2015,56(5):147-148.

[10] Ohno S,Ohno Y,Suzuki N,et al.High-dose vitamin C (ascorbic acid) therapy in the treatment of patients with advanced cancer[J].Anticancer Res,2009,29(3):809-815.

[11] Suh SY,Bae WK,Ahn HY,et al.Intravenous vitamin C administration reduces fatigue in office workers: a double-blind randomized controlled trial[J].Nutr J,2012,11(7).

[12] Brody S.High-dose ascorbic acid increases intercourse frequency and improves mood: a randomized controlled clinical trial[J].Biol Psychiatry,2002,52(4):371-374.

[13] Brody S,Preut R,Schommer K,et al.A randomized controlled trial of high dose ascorbic acid for reduction of blood pressure, cortisol, and subjective responses to psychological stress[J].Psychopharmacology(Berl),2002,159(3):319-324.

[14] Maggini S,Beveridge S,Suter M.A combination of high-dose vitamin C plus zinc for the common cold[J].J Int Med Res,2012,40(1):28-42.

[15] Padayatty SJ,Sun AY,Chen Q,et al.Vitamin C: intravenous use by complementary and alternative medicine practitioners and adverse effects[J].PloS One,2010,5(7):114-116.

[16] Lawton JM,Conway LT,Crosson JT,et al.Acute oxalate nephropathy after massive ascorbic acid administration[J].Arch Intern Med,1985,145(5):950-951.

[17] McAllister CJ,Scowden EB,Dewberry FL,et al.Renal failure secondary to massive infusion of vitamin C[J].JAMA,1984,252(13):1684-1684.

[18] Rees DC,Kelsey H,Richards JD.Acute haemolysis induced by high dose ascorbic acid in glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency[J].BMJ,1993,306(6881):841-842.

[19] Schurmann M,Gradl G,Rommel O.Early diagnosis in post-traumatic complex regional pain syndrome[J].Orthopedics,2007,30(6):450-456.

[20] Chapurlat RD,Duboeuf FP,Liens D,et al.Dual energy X-ray absorptiometry in patients with lower limb reflex sympathetic dystrophy syndrome[J].J Rheumatol,1996, 23(9):1557-1559.

[21] Schurmann M,Zaspel J,Lohr P,et al.Imaging in early posttraumatic complex regional pain syndrome: a comparison of diagnostic methods[J].Clin J Pain,2007, 23(5):449-457.

[22] Harden RN,Bruehl S,Galer BS,et al.Complex regional pain syndrome: are the IASP diagnostic criteria valid and sufficiently comprehensive[J].Pain,1999,83(2):211-219.

[23] Van de Vusse AC,Stomp-van den Berg SG,De Vet HC,et al.Interobserver reliability of diagnosis in patients with complex regional pain syndrome[J].Eur J Pain ,2003,7(3):259-265.

(本文编辑： 黄利萍)

Prophylactic effect of Vitamin C on the complex regional pain syndrome: a meta analysis

HAOPeng1，DUChuan-chao2，CHENGHua1，QIUHai-bin2

(1.Heze Municipal Hospital,Heze 274031,China;2.Department of orthopaedics,The First Hospital of Tsinghua University,Beijing 100016,China)

Objective To evaluate the prophylactic effect of Vitamin C on the complex regional pain syndrome(CRPS) after extremities trauma or surgery. Methods The databases used for this review included: Ovid MEDLINE,CINAHL,Ovid EMBASE,the Cochrane Database and CNKI. The literatures about peri-operative patients with daily doses of no less than 500mg of vitamin for preventing CRPS were retrieved.Results After screening with inclusion and exclusion criteria,we selected 4 studies which were about upper extremities trauma and 1 study which was about foot and ankle surgery. All the 5 studies met the minimum heterogeneity without interventions (Tau2=0.00). The quantitative analysis showed an odds ratio of 0.21(95% confidence interval=0.12, 0.34) when daily vitamin C of at least 500 mg was given immediately after the extremity surgery or injury and was continuously applied for the following 50 days. Conclusion Taking vitamin C immediately after extremity trauma or surgery can effectively prevent the occurrence of CRPS.

extremities trauma; peri-operative period; pain syndrome; vitamin-C; prophylaxis; meta-analysis

1009-4237(2016)10-0595-04

274031 山东,菏泽市立医院(郝鹏，程华)； 100016 北京，清华大学第一附属医院骨科(杜传超，邱海滨)

杜传超和郝鹏为并列第一作者，对本文具同等贡献

邱海滨，E-mail:qhbxy@163.com

R 641

A 【DOI】 10.3969/j.issn.1009-4237.2016.10.006

2015-10-12；

2016-04-24)