CYP2C19基因多态性与氯吡格雷的应用及替代治疗的研究进展

吴 浪综述 杨胜利审校



CYP2C19基因多态性与氯吡格雷的应用及替代治疗的研究进展

吴 浪1，2综述 杨胜利1，2审校

【摘要】在急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）和经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）术后的患者中，阿司匹林联合氯吡格雷双联抗血小板治疗是降低血栓形成及缺血性事件发生的风险的常规治疗。细胞色素P450 2C19（cytochrome P450 2C19，CYP2C19）基因多态性影响氯吡格雷的药效学和药动学，增加PCI术后患者缺血性事件发生的风险。根据CYP2C19基因多态性调整PCI术后氯吡格雷的应用具有一定的指导价值。笔者将对CYP2C19基因多态性与氯吡格雷的应用及替代治疗的研究进展进行综述。

【关键词】CYP2C19基因多态性；氯吡格雷；经皮冠状动脉介入治疗

的流行趋势逐年上升，导致心血管疾病的发病率随之增加。美国心脏病学会基金会（ACCF）/美国心脏学会（AHA）/美国心血管造影和介入学会（SCAI）推荐在ACS和部分稳定性冠心病的患者中行经皮冠状动脉介入治疗［1］。阿司匹林和氯吡格雷双联抗血小板治疗是ACS和PCI后预防缺血性事件发生、改善临床预后的常规药物治疗［2，3］。然而仍有大量的缺血性事件发生包括支架内血栓形成、再发心梗及卒中等［2］。CYP2C19是人体内重要的药物代谢酶之一，CYP2C19基因多态性影响氯吡格雷氯吡格雷有效地转化为活性成分，降低了机体的药物反应性，从而增加了缺血性事件发生的风险［4，5］。笔者将对CYP2C19基因多态性与氯吡格雷的应用及其替代治疗的研究进展进行综述如下。

1　氯吡格雷的抗血小板作用机制及代谢过程

1.1ADP受体拮抗剂 人体内血小板表面存在的三种ADP受体（P2Y12，P2Y1和P2X1）是导致血小板活化和聚集的关键。ADP与人体内血小板表面的P2Y12受体结合从而诱导血小板活化与聚集。ADP受体拮抗剂选择性抑制P2Y12 ADP受体，从而抑制ADP介导的糖蛋白Ⅱb/Ⅲa复合物的激活，抑制血小板聚集，用于治疗动脉粥样硬化性心脑血管疾病包括缺血性脑卒中、心肌梗死和周围动脉疾病，是ACS和PCI术后预防缺血性事件发生、改善临床预后的常规药物治疗。ADP受体拮抗剂代表药物：氯吡格雷、普拉格雷和替格瑞洛，但目前在我国氯吡格雷仍是占据着最大比例的ADP拮抗剂。

1.2氯吡格雷代谢 氯吡格雷为噻吩并吡啶类ADP受体拮抗剂，是一种无活性的前体药物，被人体吸收后仅15％的药物第一步经CYP1A2、CYP2B6以及CYP2C19的催化作用氧化为硫内酯衍生物2-氧-氯吡格雷，第二步经CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19及CYP3A4催化水解，转化为有活性的硫醇衍生物R-130964，并选择性地、不可逆地与血小板表面的ADP受体结合，从而发挥抗血小板的作用［6，7］。在过去的十年里，部分患者对氯吡格雷的反应性减低或者无反应称为氯吡格雷抵抗（clopidogrel resistance，CR）［5］。标准剂量的氯吡格雷在这类人群中的疗效是降低的，因此发生缺血性事件的风险将显著增加［4］。研究证实，氯吡格雷抵抗与患者的遗传基因多态性、临床特征如年龄、吸烟、超重/肥胖、血脂异常、胰岛素抵抗及药物的联合应用如血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂、钙拮抗剂和质子泵抑制剂等有关［8，9］。

2　CYP2C19基因多态性

2.1CYP2C19基因多态性 催化氯吡格雷代谢的CYP同工酶中，CYP2C19可显著影响氯吡格雷的药动学和药效学，因此CYP2C19催化氯吡格雷代谢的改变可能导致心血管不良事件的发生。CYP2C19是人体内重要的药物代谢酶之一，主要存在于肝脏细胞的微粒体中，约2％的药物都由CYP2C19催化代谢。CYP2C19基因的单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）位点主要包括CYP2C19*1、*2、*3、*4、*5、*6、*7、*8和*17等。CYP2C19*1等位基因能充分催化氯吡格雷的代谢，CYP2C19*2和*3等位基因影响氯吡格雷的活化，降低氯吡格雷的抗血小板作用，增加心血管事件发生的风险［10］，可作为氯吡格雷抵抗独立的危险因子［11］。在不同的种族CYP2C19基因多态性的分布不同，在亚洲人群中，CYP2C19功能缺失的等位基因*2和*3的频率显著高于欧美人群。CYP2C19*4、*5、*6、*7、*8和其他等位基因可能与CR有关，但比CYP2C19*2和*3更少见。CYP2C19*17等位基因能提高患者对氯吡格雷的反应性，降低血小板聚集率［12］。Cayla等［13］的一项随机对照试验结果显示CYP2C19基因变异是冠心病患者PCI术后早期支架内血栓形成的独立危险因素。

2.2CYP2C19基因多态性与氯吡格雷使用剂量 体内CYP2C19基因型常分为三个类型：快代谢型（extensive metabolizer，EM）*1/*1；中 等 代 谢 型（intermediate metabolizer，IM）*1/*2或*1/*3；慢代谢型（poor metabolizer，PM）：*2/*2、*2/*3和*3/*3。2011年在美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）对氯吡格雷发出黑框警告：氯吡格雷慢代谢者不能有效地将其转化为活性产物因而不能充分发挥抗血小板效应，医务人员应根据患者的情况进行CYP2C19基因多态性检测，对慢代谢型患者考虑选用其他抗血小板药物或调整氯吡格雷的治疗剂量［14］。氯吡格雷150 mg可增强抗血小板聚集作用，改善血管内皮功能，减少炎性反应，改善患者预后，且不增加严重出血的发生率［15］。研究显示，与常规的推荐剂量75 mg相比，在慢代谢型的患者中氯吡格雷维持剂量150 mg/d可提高血小板抑制率，减少支架内血栓、非致死性心肌梗死等心脏主要不良事件发生［16］。在口服氯吡格雷150 mg的患者中，因CYP2C19功能缺失等位基因所致的血小板高反应性仅占5.2％，故认为口服高剂量氯吡格雷可改善CYP2C19基因多态性对氯吡格雷药效的不良影响［17］。在2011年研究结果显示，在病情稳定的心血管病患者中将CYP2C19*2杂合子的氯吡格雷维持剂量增加至225 mg/d，能使血小板活性降至与CYP2C19*2非携带者氯吡格雷75 mg维持治疗时的水平，而CYP2C19*2纯合子即使每天口服300 mg氯吡格雷，其血小板抑制作用无法达到最佳水平［18］。Bonello等［19］证实在绝大多数（包括CYP2C19*2携带者）患者中，连续口服负荷剂量的氯吡格雷（≥600 mg/d，至少4 d）可使血管舒张因子刺激酸磷蛋白血小板反应性指数（VASP PRI）低于50％（VASP PRI≥50％称为氯吡格雷抵抗），因此在CYP2C19基因变异的患者中调整氯吡格雷的负荷剂量可以改善血小板反应性增高（high on-treatment platelet reactivity，HOPR），但大岁数患者不能耐受至少连续4 d口服氯吡格雷600 mg。Collet等［20］通过增加氯吡格雷负荷剂量至900 mg可以有效减少携带CYP2C19*2或*3的杂合子发生氯吡格雷抵抗的比率，但并不适用于CYP2C19*2纯合子。由此可见，以上研究为CYP2C19等位基因变异的患者使用高剂量氯吡格雷提供了依据。

3　氯吡格雷的替代方案

新型的抗血小板药物如普拉格雷和替格瑞洛能达到较高水平的血小板抑制作用，且与氯吡格雷相比均能有效地减少ACS后缺血性事件的发生，但会增加非手术相关的出血［21］。研究结果显示：在血小板高反应性的冠心病患者中，特别是CYP2C19*2携带者，即使氯吡格雷150 mg维持治疗也不能完全克服氯吡格雷抵抗，而普拉格雷和替格瑞洛药效学和药动学方面均优于氯吡格雷［22］，故建议在CYP2C19*2或*3的携带者，相较于增加氯吡格雷的治疗剂量，直接将氯吡格雷调整为替格瑞洛或普拉格雷获益更大。

3.1普拉格雷 普拉格雷也是一个前体药物，在肠道内快速水解并经过CYP酶，主要是由CYP3A、CYP2B6和CYP2C19介导的一步代谢为活性代谢物R-138727，与血小板P2Y12受体结合从而发挥抗血小板作用［23］。尽管普拉格雷与氯吡格雷都是前体性药物，但在冠心病患者中普拉格雷的活性代谢产物浓度不受CYP2C19基因多态性的影响，导致上述现象出现的原因可能是普拉格雷只需经过肝脏药酶代谢一次，故CYP2C19基因多态性对该药的药动学和药效学影响较氯吡格雷小［24，25］。研究表明：与CYP2C19功能缺失等位基因非携带者相比，携带者主要不良心血管事件（major adverse cardiovasscular events，MACE）的发生率无增加，提示使用普拉格雷时CYP2C19基因多态性与主要疗效终点无显著关联［26］。研究显示与标准剂量或更高剂量的氯吡格雷相比，无论是在健康的志愿者还是ACS和PCI术后的患者中，普拉格雷能够更迅速、更持久地抑制ADP介导的糖蛋白Ⅱb/Ⅲa复合物的激活［27］。文献［28］显示相较于氯吡格雷，择期或急诊PCI术后的患者口服普拉格雷可减少缺血性事件的发生，且安全性良好。但在脑卒中和短暂性脑缺血发作病史、年龄≥75岁，体重＜60 kg的患者中，应严格评估其出血风险并慎用［19］。

3.2替格瑞洛 替格瑞洛是环戊基三唑嘧啶类制剂（cyclopentyl triazole pyrimi，CPTP），是第一个可逆性结合的口服ADP受体拮抗剂，不需要经过肝脏代谢激活，可直接发挥抗血小板作用［29］，因此，CYP2C19基因多态性不影响替格瑞洛的抗血小板作用。且研究的遗传学亚组结果表明，CYP2C19基因多态性不影响替格瑞洛的对血小板的抑制作用［30］。遗传学亚组研究分析，在携带CYP2C19功能缺失等位基因的患者中，替格瑞洛可降低术后血小板聚集率，显著降低终点事件的发生率［31，32］。在CYP2C19基因型为中慢代谢型的人群中，服用替格瑞洛减少临床MACE的发生减少。Collet等［20］研究显示，ACS患者PCI术后1年替格瑞洛组中心血管死亡、心肌梗死及卒中的发生率显著低于氯吡格雷组，但在替格瑞洛组中，非CABG相关的严重出血（包括致死性颅内出血和其他类型少见的致死性出血）发生率高于氯吡格雷组，因此在既往有过颅内出血或出血风险较高的患者中应慎用。Xiong等［32］的研究中，将携带CYP2C19*2纯合子随机给予高剂量氯吡格雷（600 mg负荷剂量/150 mg，1次/d维持剂量）和替格瑞洛（180 mg负荷剂量/90 mg，2次/d维持剂量）治疗，结果示氯吡格雷150 mg维持治疗组的P2Y12反应单元（P2Y12 reaction units，PRU）抑制率低于替格瑞洛组，且出血性事件的发生率增加。因此对于出现PCI相关的血栓性事件的高危患者可优先选择替格瑞洛治疗，且至少持续1年。

4　小结

目前阿司匹林和氯吡格雷已成为ACS和PCI术后常规的冠心病二级预防药物，但部分患者仍发生缺血性事件，在这些患者中可能存在氯吡格雷抵抗。氯吡格雷抵抗与个体的CYP2C19基因多态性有关，增加氯吡格雷的负荷剂量或维持剂量可提高氯吡格雷的抗血小板作用。CYP2C19基因多态性与普拉格雷和替格瑞洛的药物反应性无显著关联，将氯吡格雷调整为普拉格雷或替格瑞洛可改善氯吡格雷的无反应性或低反应性，因此，在携带CYP2C19功能缺失等位基因的患者中，替格瑞洛和普拉格雷可作为氯吡格雷的替代药物。因此，对PCI术后可能发生氯吡格雷抵抗的高危患者应进行CYP2C19基因多态性检测并指导ADP受体拮抗剂的用药方案。但目前对CYP2C19基因多态性与PCI术后MACE事件发生的关联性仍存在争议，且关于根据CYP2C19基因多态性结果如何调整ADP受体拮抗剂药物治疗方案尚无统一标准，这需要进行多中心的随访对照研究，为临床医师制定冠心病二级预防药物治疗提供更多更可靠的循证医学证据。

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（2016-03-03 收稿2016-05-27 修回）

（责任编辑宋宫儒）

Research progress on CYP 2C19 genetic polymorphism and the application and replacement therapy of clopidogrel

WU Lang1，2and YANG Shengli1，2. 1. Clinical College，General Hospital of Chinese People's Armed Police Forces，Anhui Medical University，Beijing100039，China；2. Department of Cardiology，General Hospital of Chinese People's Armed Police Forces，Beijing 100039，China Corresponding author：YANG Shengli，E-mail：yangshengli@medmail.com.cn

【Abstract】Dual antiplatelet therapy of aspirin and clopidogrel is conventional to patients with acute coronary syndrome（ACS）and undergoing percutaneous coronary intervention（PCI）to reduce the risk of thrombosis and ischemic events.Genetic polymorphisms of cytochrome P450 2C19（CYP2C19）affects the pharmacokinetics and pharmacodynamics of clopidogrel，which could improve the risk of ischemic events for patients after PCI.Therefore，it is of great value to guide the application of clopidogrel according to the genetic polymorphisms of CYP2C19.In this paper，the research progress of CYP2C19 geneticpolymorphism and the application and replacement therapyof clopidogrel is reviewed.

【Key words】CYP2C19 genetic polymorphism；clopidogrel；percutaneous coronary intervention随着经济发展和人口老龄化，心血管疾病危险因素（吸烟、高血压、血脂异常、糖尿病及超重/肥胖等）

【中国图书分类号】R541.4

DOI：10.13919/j.issn.2095-6274.2016.06.010

作者简介：吴 浪，硕士研究生在读，E-mail：wulang56@sina.com

作者单位：1.100039 北京，安徽医科大学武警总医院临床学院； 2.100039 北京，武警总医院心内科

通讯作者：杨胜利，E-mail：yangshengli@medmail.com.cn