胚胎停育高危因素的相关研究

庞东眉 李 想 张丽颖

哈尔滨医科大学附属第二医院(150086)

·综 述·

胚胎停育高危因素的相关研究

庞东眉 李 想 张丽颖*

哈尔滨医科大学附属第二医院(150086)

胚胎停育指孕早期胚胎发育自然终止及胚胎丢失的病理过程，多在孕12周以内发生，其结局大多为稽留流产和不全流产。近年来其发病率逐年上升，且临床上处理困难，并发症较多，严重影响了社会、家庭的和谐及育龄妇女的身心健康。胚胎停育的诱因包括染色体异常、免疫因素、内分泌因素、感染因素、生殖器官畸形、全身疾病、环境、行为及生活习惯等[1]，除此之外，仍有50%患者病因目前尚不明确。本文就胚胎停育高危因素的相关研究进行综述。

1 染色体异常

染色体异常是公认的胚胎停育的重要发病因素之一，包括数目畸变和结构异常。数目畸变又包括整倍体及非整倍体畸变。整倍体畸变为致死性的，以三倍体最常见，如有存活，一般为二倍体及三倍体的嵌合体。非整倍体畸变中常染色体三体型最多见[2]，通常在妊娠早期发生胚胎停育，最终流产。有文献报道[3]：三体型中16-三体所占比例最高，被称为“高度致死”的三体；而活产儿中，21-三体核型最常见；其次13-三体、18-三体及性染色体。单体型中仅极少X单体可存活，45，X核型中98%流产[4]，2%发育异常轻者存活，且出生即为Turner综合征。染色体结构异常可通过遗传影响胚胎，以致流产。黄肖利[5]等对218对反复自然流产或胚胎停育史夫妇细胞遗传学分析表明，染色体核型异常率为4.81%，其中染色体易位最多，其次是倒位，染色体多态占总例数的17．2%。相互易位携带者在人群中的发生率为1.9%，约每250对夫妇中有1例[6]。罗伯逊易位为平衡易位的一种特殊的形式，除了偶有男性不育外，表型无异常，但是其流产不孕发生率很高，也容易生育唐氏综合症及染色体不平衡易位的患儿[7]。几乎所有染色体均可发生倒位，其中以9号染色体臂间倒位最常见。9号染色体倒位发生在次缢痕区是一种多态性，对受孕及胚胎均无直接影响，如果倒位区超出了次缢痕区，则会出现遗传效应，导致自然流产及死胎等不良妊娠结局[8]。因此，对于绒毛染色体结构异常者，应检查夫妇双方外周血染色体，以明确来源，避免再次发生胚胎停育和异常新生儿的出生。

2 免疫因素

受精卵的植入被认为是一种半同种移植现象，在妊娠发生时免疫细胞在母体界面通过复杂的免疫调节机制产生免疫耐受作用，以免胚胎受到排斥[9]。这种免疫耐受的形成除了与滋养细胞独特的MHC有关外，辅助性T细胞(Th)产生的细胞因子可能起到了核心调节作用[10]。Th1细胞分泌干扰素-γ(IFN-γ)、肿瘤坏死因子-β(TNF-β)及白介素-2(IL-2)等，主要介导细胞免疫；Th2分泌IL-4、IL-6、IL-9、IL-10等，主要介导体液免疫。妊娠期间母体通过复杂的免疫调节使两型细胞因子保持动态平衡状态，主要为抑制细胞免疫，而趋向于以体液免疫为主。研究发现胚胎停育患者与正常孕妇相比外周血中TNF-α的水平较高，提示TNF-α可促使胚胎停育的发生[11]。有研究报道[12]，正常妊娠妇女的血清、羊水中均存在着一定量的IL-6，并随着孕周呈现逐渐升高的趋势。 崔世红等[13]研究表明，IL-6在停育组胚胎绒毛表达降低，而基质金属蛋白酶-2(MMP-2)表达增高，并认为IL-6作为一种细胞因子从转录水平上调节MMP-2的表达，但并不能直接影响MMP-2的表达量。而Kesanakurti等[14]认为MMP-2基因的上游启动子可与活化的Stat3特异性结合，IL-6与IL-6R结合通过JAK-Stat3信号转导通路上调MMP-2的表达和分泌。自身免疫病型胚胎停育患者血清中可存在多种自身抗体，如抗心磷脂抗体(ACA)、抗子宫内膜抗体(EMA)、抗精子抗体(AsAb)、抗核抗体(ANA)、抗甲状腺抗体(ATA)等。研究表明[15]自身抗体中ACA与自然流产关系最密切，ACA可干扰胚胎着床、发育以及胎盘的形成，引发胚胎停育。EMA可特异性结合子宫内膜中的抗体，从而激活补体系统导致子宫内膜的损伤，对受精卵产生抗植入的作用或影响胚胎发育，而导致流产。AsAb也可影响受精卵着床及胚胎发育，引起流产和不育。

3 内分泌因素

胚胎着床及发育需要激素的维持，任何一方面出现异常，都可导致流产。高浓度孕酮可抑制子宫收缩，降低子宫敏感性，对子宫起着明显镇静作用，对早期妊娠起到支持作用。刘春梅等[16]回顾性分析50例正常早孕和48例早期胚胎停育患者5～8周血清孕酮及β-hCG值，结果显示胚胎停育组血清孕酮及β-hCG明显低于健康妊娠组。并认为妊娠前8周的孕酮和β-hCG能预测早期胚胎停育，避免过度保胎治疗。隋丽萍[17]等分析89例有反复性早期流产、胚胎停育史患者内分泌激素水平，异常者占82.2%，其中最常见的3种依次为单纯泌乳素高(36.0%)、泌乳素高合并雌激素低(26.0%)、单纯雌激素低(17.8%)。卵泡中期FSH分泌不足，卵泡发育不充分，进而使黄体功能异常，故FSH低可引起流产。而FSH升高的卵巢储备下降也易发生反复流产，可能与卵巢分泌的激素水平下降有关。研究表明[18]卵泡中期LH值过高(>10 IU/L)，可导致不孕及早期流产，临床上用药物抑制垂体LH水平可减少再次流产的发生。Okon[19]发现，无论是合并多囊卵巢综合征(PCOS)，反复流产患者卵泡中期血清睾酮(T)及雄烯二酮(A)均升高，提示高雄激素可影响胚胎发育。

4 感染因素

风疹病毒、单纯疱疹病毒、弓形虫、巨细胞病毒感染(合称TORCH)等病原体感染可导致流产、死胎、胎儿畸形等的发生。此外，目前国内外学者对于由阴道感染菌群致使的胚胎停育较为关注[20]。Tibary研究表明[21]，生殖道亚健康状态对备孕期女性怀孕成功与否及孕早期胎儿成活率有较大的影响。支原体是条件致病性微生物，如果超过一定数量则会破坏菌群之间的平衡，引起生殖道炎症，可能会干扰胚胎植入，破坏母体对胚胎的免疫耐受，从而导致早期流产和胚胎停育。研究表明[22]，胚胎停育的次数与支原体、衣原体的感染率正相关。裴丽君等[23]对4165例患者进行了meta分析发现,有解脲支原体感染史的妇女中，胚胎停育和反复自然流产的发生风险随着感染复发次数的增加而逐渐加高。流感病毒、人细小病毒B19、梅毒、柯萨奇B组病毒等病原体不仅能引起全身感染，而且可经胎盘导致胎儿感染，造成流产、死胎及早产等异常妊娠。

5 生殖器官畸形与病变

Kuzel[24]等对100例治疗后的胚胎停育患者行宫腔镜检查显示，其中12例存在子宫畸形，7例存在宫腔粘连，2例患有粘膜下肌瘤。可见，生殖器官畸形与病变同胚胎停育的发生有一定的相关性。生殖器官畸形如不及时纠正，可导致胚胎不育的发生，其中最常见的为纵膈子宫。Chan YY 等[25]对3805位孕妇进行了meta分析，发现与子宫正常的妇女相比，纵膈子宫的妇女更易发生早期流产。卫红等[26]分析表明，既往有流产史者发生胚胎停育的比例明显高于初次妊娠者，考虑引起胚胎停育的原因还与重复流产、子宫内膜损伤存在相关性。

6 行为及生活习惯

不良的生活习惯如：吸烟、酗酒、毒品及咖啡等均可增加胚胎停育的发生率[27]。资料显示，孕期咖啡因暴露可影响受孕、着床及胎儿发育，增加自然流产、宫内发育迟缓等的发病风险[28]。Zhang等[29]对267例胚胎停育患者和285例正常妊娠分娩者进行研究表明，年龄、体育锻炼、偏爱煎炸食品、室内装修、通风、补充叶酸、婚检、产次及职业紧张等在胚胎停育患者与正常对照之间存在明显差异, 高龄和职业紧张是导致胚胎停育的危险因素，而体育锻炼、居室通风、补充叶酸是保护性因素。Knudsen等[30]对91427名孕妇的调查分析显示，经常夜间加班和酗酒的孕妇自然流产率及胚胎停育率明显高于平均水平。此外大量资料表明，吸烟可导致妇女卵巢储备功能下降，卵子数量下降，使流产发生率增加。剧烈运动可产生震动,孕期接触大的震动及较强的体力劳动等将明显增加流产的危险性[31]。

7 环境及心理因素

目前国内外报道[32]的环境中有害因素如：铅、苯、农药、有机溶剂、职业暴露(氮氧化物、环氧乙胺、电磁辐射及汞合金)等，均与流产的发生有关。杨振华[33]研究发现孕妇的血铅水平升高与胚胎停育相关，胚胎停育的发病率与大气中的铅浓度相关。Robledo等[34]研究表明，大气中颗粒物质(PM)直径≤2.5μm的空气细粒子，目前尚未发现其在短期内对正常妊娠有明显影响，但长期作用则会导致胎儿致畸率显著增高。韩京秀等[35]对138例胚胎停育组和对照组在妊娠早期接触电磁辐射等情况进行调查，结果显示，停育组经常看电视、经常使用手机、使用微波炉以及生活环境中存在电磁辐射设备的比例明显高于对照组。有学者报道[36]胚胎停育患者中合并情绪障碍者高达66%，根据以往动物实验结果推测，情绪障碍可能导致或加重胚胎发育障碍，使胚胎停育发生率增高。

8 其他因素

全身性疾病如心血管疾病、血液系统疾病、系统性红斑狼疮、营养不良等均可能影响胚胎发育，而导致胚胎停育。丈夫精子数量、活动度、DNA含量及精液中的精子核蛋白的成熟异常亦可导致胚胎停育。Boots C等[37]对 30000名女性做一个全面的回顾性分析，发现肥胖(BMI≥28～30)可能会大大增加胚胎停育的风险。此外国外大多数学者认为PCOS患者发生复发性流产也与肥胖有关[38]。Ljunger等[39]对259例自然流产绒毛进行染色体核型分析,显示年龄<35岁及>35岁患者的非整倍体率分别是54.9%和77.3%,差异有统计学意义。其原因可能为：随着年龄的增长，卵子衰老退化[40]，受精卵细胞内纺锤丝亦存在老化，导致其功能不全或丧失，而引发胚胎停育[41]。各种局部影响因子如：血管内皮生长因子、胎盘生长因子、基质金属蛋白酶、血管生成素、人类白细胞抗原G(HLA-G)、气体信号分子等，可造成宫腔局部微环境的改变，导致胚胎停育。韩蓓等[42]研究表明，血浆NO、CO和H2S浓度降低是导致胚胎停育的重要因素，血浆中NO和CO浓度增加的同时，H2S浓度也会相应的增加，这对胚胎的正常发育具有积极的保护作用。杨秀芳等[43]研究发现，胚胎停育患者血浆中VEGF、EPO水平明显低于正常早孕妇女。Christiansen等[44]利用基因标记技术将HLA-G基因插入到第14个碱基对上，发现可以诱发免疫排斥反应，使流产风险增加。此外促进细胞凋亡的因子的阳性表达及抑制细胞凋亡因子的表达减弱，均可引起胚胎停育。

综上所述，影响胚胎停育的因素多且复杂，各因素间相互影响、相互作用，共同促使胚胎停育的发生。提示我们应针对患者制定个体化预防措施。其病因的研究还在进一步深入，随着对其病因及发病机制的进一步认识，相信可以对临床的防治提供更好的指导。

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[责任编辑：董 琳]

2015-07-28

2016-05-11

*通讯作者：zhangliyinggg@hotmail.com