MAOA基因rs6323多态性与母亲支持性教养对青少年抑郁的交互作用：素质–压力假说与不同易感性假说的检验*

2016-02-02

心理学报 2016年1期

(山东师范大学心理学院, 济南 250014)

1 问题提出

抑郁主要指一系列以心境低落为主的情绪问题, 包括轻微的消极情绪到严重的情绪障碍, 以悲伤、苦恼、退缩、注意力涣散为主要特征, 重性抑郁患者还表现出失眠、厌食、甚至自杀等躯体症状(曹衍淼, 王美萍, 曹丛, 陈光辉, 张文新, 2013)。青少年期是研究抑郁易感性的关键时期, 这一阶段,抑郁的发生风险迅速增加并接近成人水平(Natsuaki,Biehl, & Ge, 2009)。目前, 揭示抑郁的遗传与环境作用机制已成为富有挑战性的课题之一, 亦是抑郁预防与治疗中十分具有前景的有效途径之一。

众多证据表明, 母亲教养与青少年抑郁的发生存在紧密关联(Yap, Pilkington, Ryan, & Jorm, 2014)。但即便是同一个家庭中的儿童青少年对相同教养行为的感受性也存在差别。近10年间, 越来越多的研究证据支持基因与教养间的交互作用(Bakermans-Kranenburg & van Ijzendoorn, 2011)。然而, 这些研究基于“风险基因”的假设, 更加关注消极教养的不利影响, 忽视了支持性教养的积极作用及其基因的潜在可塑性。本研究将着重考察遗传基因与支持性教养对青少年抑郁的交互作用, 并检验不同的基因–环境(G×E)交互作用假说。

1.1 MAOA基因、母亲支持性教养与青少年抑郁

近年来关于抑郁的分子遗传学研究揭示, MAOA(monoamine oxidase A, 单胺氧化酶A)基因是与抑郁紧密关联的重要候选基因。该基因位于X染色体p11.23-11.4区, 编码单胺氧化酶 A, 负责降解代谢5–羟色胺(5-HT)、多巴胺(DA)、肾上腺素(NE)等单胺类神经递质。在抑郁发生机制的研究中, 抑郁的单胺缺陷假说(monoamine deficiency hypothesis)是研究者较为接受的一种理论。该假说认为5-HT、DA、NE的功能下降是导致抑郁的主要原因, 而这些单胺功能的改变可能源于合成或储存障碍, 降解增加或受体功能的改变(Belmaker & Agam, 2008)。故而,体内的 MAOA酶活性越高, 降解的单胺类神经递质越多, 个体越有可能患有抑郁。鉴于此, MAOA基因极有可能通过编码单胺代谢酶 MAOA降解这些单胺类神经递质, 从而引发个体抑郁的发生。早期分子遗传学研究亦支持该基因与抑郁间的直接关联(Gatt, Burton, Williams, & Schofield, 2015)。既有研究大多选择MAOA-uVNTR多态性(位于MAOA基因启动子区上游1.2Kb处的一个重要可变串联重复序列)作为该基因的遗传指标, 但除此之外, 位于MAOA基因第8外显子上的rs6323(T941G)多态性也是一个重要的功能多态性。其中, G等位基因转录的MAOA酶活性较高, 而T等位基因转录的MAOA酶活性较低(Hotamisligi & Breakefiedl, 1991;Jansson et al., 2005)。高活性G等位基因极有可能通过编码高活性的MAOA酶, 加速代谢单胺类神经递质, 从而降低脑内单胺递质的水平, 继而增加个体罹患抑郁的风险(Larson, Taubitz, & Robinson, 2010)。

近期分子遗传学研究更加关注 MAOA基因与外界环境对抑郁的交互作用机制。例如, 一项对538名成年被试的研究发现, MAOA基因与儿童期虐待对被试的重性抑郁存在交互作用, 携带高活性MAOA等位基因且遭受儿童期虐待的被试更容易罹患重性抑郁, 但低活性MAOA等位基因携带者中,儿童期虐待与重性抑郁间无显著关联(Beach et al.,2010)。Comasco等(2011)对275名孕妇的考察则表明, 携带低活性 MAOA等位基因并经历孕期压力的孕妇具有更高的产后抑郁风险。Eley等(2004)对377名12～19岁青少年的研究发现, MAOA基因与家庭风险环境(包括住房紧张、父母生病、失业等家庭不利事件)对青少年抑郁无交互作用。不难发现, 这些G×E研究其结论仍存在较大分歧, 而且选取的环境指标较为单一, 大多选择“儿童期虐待”、“压力或负性生活事件”等消极环境。

依据社会生态理论, 家庭在儿童青少年心理功能的塑造中起着十分关键的作用。其中, 母亲支持性教养与青少年抑郁的发生与发展紧密相关(McLeod,Weisz, & Wood, 2007; Quach, Epstein, Riley, Falconier,& Fang, 2015; Yap et al., 2014)。如, 母亲温情的缺失增加了青少年的被排斥感和无助感, 低水平的母亲鼓励自主则导致青少年形成较差的自我意识, 使其无法合理地应对压力或应急事件(Bekker & Belt,2006), 继而导致低水平的自尊和消极的自我图式(Hipwell et al., 2008)。相反, 高水平的母亲支持性教养可通过帮助青少年建立积极的自我认知, 并引导青少年合理地应对、适应压力性事件, 从而缓解青少年抑郁的发生(McLeod et al., 2007; Yap et al., 2014)。然而, 遗憾地是, 目前尚未有研究探索 MAOA基因与支持性教养对青少年抑郁的潜在交互作用。

值得注意的是, MAOA基因为伴X染色体基因,男性仅携带一条等位基因, 表现为G等位基因或T等位基因, 女性携带两条等位基因, 表现为 GG、GT、TT三种基因型, 这提示MAOA基因在表观遗传调控中可能存在性别差异。MAOA基因与抑郁直接关联的性别差异获得了实证研究的支持。如Rivera等(2009)对1228名成年被试的调查发现, 女性高活性 MAOA基因型携带者的抑郁水平显著较高, 但MAOA基因与男性抑郁无直接关联。与此一致, 一项对521名中国重性抑郁患者和566名健康被试的研究亦显示, MAOA基因与抑郁仅在女性被试中显著相关(张洁旭, 陈彦博, 张克让, 许琪, 沈岩, 2009)。另一方面, 与男性相比, 女性更加注重人际关系, 更期待获取社会认同(Hammen, Brennan,Keenan-Miller, Hazel, & Najman, 2010), 这种对人际压力和冲突的敏感性可能使得女性更易受到母亲支持性教养等家庭环境变量的影响(Hipwell et al.,2008)。实证研究亦显示, 支持性教养以及家庭冲突等家庭环境变量与女性抑郁间的联系强于男性(Crawford, Cohen, Midlarsky, & Brook, 2001; Kendler& Gardner, 2014)。近期, Nikulina, Widom 和Brzutowicz (2012)则近一步考察了 MAOA基因与儿童期虐待对抑郁交互作用的性别差异。结果发现,那些携带高活性 MAOA等位基因且经历儿童期虐待的被试, 其抑郁心境得分较高, 但这一关系仅存在于女性中。该结果提示, 性别亦极有可能在MAOA基因与家庭环境交互效应中起调节作用,该交互作用与女性抑郁的关联更为密切。基于此,本研究在考察 MAOA基因与母亲支持性教养对青少年抑郁的交互作用时, 亦将探究性别在其中的调节作用。

1.2 素质压力假说与不同易感性假说

理论上而言, MAOA基因与教养间的交互作用可由目前竞争较为激烈的两个模型来解释：一是素质–压力模型(diathesis-stress model), 二是不同易感性模型(differential susceptibility model)。素质–压力模型认为那些携带“风险等位基因(risk alleles)”的个体当遭受不利环境时更容易产生问题行为, 但在良好环境下, 携带不同等位基因的个体其发展模式较为相似(Monroe & Simons, 1991; Burmeister,McInnis, & Zöllner, 2008)。依据该模型, G×E 在形式上表现为按序型(ordinal), 即风险等位基因与非风险等位基因个体中代表环境与结果变量线性关系的两条回归线其交叉点(crossover point)位于或者靠近环境变量的最大值处(见图1a)。不同易感性模型则假设特定等位基因不仅容易受到不利环境的影响使得个体产生问题行为, 也很有可能受到良好环境的影响降低个体产生问题行为的机率(Ellis,Boyce, Belsky, Bakermans-Kranenburg, & van IJzendoorn, 2011)。据此, 该等位基因为“可塑等位基因(plasticity alleles)”, 能够使得个体的发展“更好或更坏(for better and for worse)” (Belsky et al., 2009)。而且, G×E在形式上表现为交叉式(crossover), 即其交叉点位于或靠近环境变量的均值处(见图1b)。

传统上, 研究者首先采用分层回归或方差分析检验是否存在显著的 G×E交互作用, 继而分基因组考察不同等位基因组中环境与结果变量间的关系, 并绘制交互作用图, 以视觉观察判定该G×E符合素质压力还是不同易感性假说(如, Belsky et al.,2009)。近期, 两个独立的研究团队(Roisman et al.,2012; Widaman et al., 2012)分别提出了更为严格的统计标准以检验这两个相互竞争的理论模型。

Roisman等(2012)指出在传统研究方法基础上对两模型的检验还需同时满足以下 4个条件：(1)确定不同基因型亚组(Z)在结果变量(Y)上存在显著差异时, 环境变量(X)的取值区间, 即 X 的显著区间(regions of significance on X, RoS on X)。若仅在环境变量取值较低时(应对相对不利环境时), 不同基因型亚组间结果变量存在显著差异, 则说明该G×E符合素质–压力假说; 若在环境变量取值较低与较高时, 结果变量在不同基因型亚组间均存在显著差异, 则说明该G×E符合不同易感性假说。而且, 环境变量的显著区间建议应介于

2 SD

以内。(2)检验PoI (Proportion of Interaction)和PA (Proportion Affect或Percentage Above)指数以量化交互效应。如图1所示, PoI指数表示“良好交互效应

”占全部交互效应(“良好交互效应

”与“较差交互效应

”的总和)的百分比, 即

)。因此, PoI指数越接近0.50则越支持不同易感性假说, 越接近 0则越支持素质–压力假说。PA指数表示受到良好交互效应影响的被试的百分比, 其数值需≥16%才能判定符合不同易感性假说。(3)需排除变量间的非线性关系。若仅在“风险等位基因”的个体中, 环境变量(X)与结果变量(Y)间存在二次函数关系, 则极有可能将 G×E误判为符合不同易感性假说。可通过检验X与ZX对 Y的预测是否显著来核查变量间的非线性关系,若显著(即存在非线性关系)需进一步确定在控制X与ZX后, XZ交互项(即G×E)是否依然显著。(4)当同时检验多个G×E效应时, 需控制一类错误率。建议采用顺序性 Bonferroni检验(Benjamini &Hochberg, 1995)对

值进行多重矫正(Roisman et al.,2012; Belsky et al., 2015)。

上述探索性方法, 包括传统的分层回归、方差分析以及Roisman等提出的RoS方法均需要在考虑各变量主效应的前提下, 进行多次检验, 削弱了检验 G×E效应的统计检验力(Belsky, Pluess, &Widaman, 2013)。实际上, 两模型对不同基因型亚组斜率的预期是一致的, 能够区分两模型的关键在于交叉点的位置。基于这一理念, Widaman等(2012)提出采用再参数化回归模型(re-parameterized regression model)检验G×E交互作用。该验证性方法将交叉点作为模型的一个参数进行估计, 以提供其点估计与区间估计值, 并通过模型拟合指数直接评估与比较不同 G×E假说。若交叉点的点估计与区间估计均落在环境变量取值范围内时模型拟合最优, 则说明符合不同易感性假说; 若点估计固定在环境变量的最大值处时模型拟合最优, 则说明符合素质–压力假说。该验证性方法进一步将G×E假说区分为“强”/“弱”素质–压力或不同易感性假说(Belsky et al., 2013; Hartman, Widaman, & Belsky,2015)。其中, “强”模型假设那些“非风险/非可塑等位基因”个体不受环境的影响, 而“弱”模型则假设这些个体亦受环境的影响, 但程度比“风险/可塑等位基因”个体要弱。

此外, 既有相关研究大多基于横断设计, 追踪研究相对较为匮乏, 而追踪设计为考察潜在的变量间的因果关系提供了可能。综上所述, 本研究拟采用追踪设计, 以国内青少年为被试, 考察 MAOA基因 rs6323多态性与母亲支持性教养对青少年抑郁的交互作用以及性别在其中的调节作用, 以期揭示青少年抑郁的遗传与环境交互作用机制。与此同时, 本研究将同时采用探索性RoS方法和验证性再参数化回归检验 MAOA基因与教养的交互作用是否符合素质–压力或不同易感性假说。

图1 (a)素质–压力G×E假说; (b)不同易感性G×E假说2依据Belsky及其同事(2013)与Roisman及其同事(2012)的文献绘制该图。

2 研究方法

2.1 被试

本研究被试取自国内一项大型追踪项目。该追踪项目初始被试为山东省济南市14所小学(6所省级规范化小学, 8所普通小学)39个班级(每所学校班级数在26到70人之间)的儿童。对这些儿童自9岁(小学三年级)开始每年进行一次追踪测评, 至初中时被试分布在8所初中的92个班级中。在本研究中, T1时间点上被试的平均年龄为12.32 ± 0.49岁(小学六年级), T2时间点(初中三年级)被试的平均年龄为15.10 ± 0.62岁。T1时测评母亲教养和青少年抑郁, T2测评青少年的MAOA基因及抑郁。鉴于工作量和研究经费问题, 本研究在各学校以班级为单位进行随机抽样, 抽取其中 1421名被试测评其基因型。其中, 93名(6.5%)被试第二次测评的抑郁行为缺失, 最终获得有效被试1328人, 男生679人(51.2%), 女生649人(48.8%)。T1时母亲受教育水平在本科及本科以上者占 33.8%, 本科以下且高中以上者占 52.9%, 高中以下者占 13.3%。父亲受教育水平在本科及本科以上者占 46.6%, 本科以下且高中以上者占44.0%, 高中以下者占9.4%。儿童家庭月收入在1000元以下的占2.2%, 1000～3000元之间的占 22.7%, 3000～6000元之间的占 45.7%,6000元以上的占29.4%。特别指出的是, 由于MAOA基因为伴X染色体基因, 是否存在X染色体失活仍存争议(Benjamin, van Bakel, & Craig, 2000; Carrel& Willard, 2005), 因此女性杂合子的活性及其功能仍存在极大的不确定性。参照既有研究(Pickles et al.,2013; Widom & Brzustowicz, 2006), 后续分析中未包含女性杂合子被试(303人)。

2.2 施测程序

首先, 以班级为单位采用问卷法收集青少年的抑郁数据; 母亲支持性教养数据经由学校配合以班级为单位组织母亲到校参与问卷调查。每次施测每个班级由2名经过严格培训并具有丰富施测经验的发展心理学研究生担任主试, 每次施测过程约为40 min, 施测结束后问卷当场收回。其次, 以班级为单位组织学生, 由经过严格培训的专业人员和研究生采集青少年的唾液样品, 主试与青少年人数比例不小于 1:8, 班内所有被试同步进行, 时间约为30 min。提前请班主任通知每一位青少年采样前30 min勿进食、吸烟、饮酒、饮水或嚼口香糖。最后, 由专业人员进行 DNA的提取、纯化与分型。所有问卷施测及唾液提取均取得了青少年、青少年家长及学校的同意。

2.3 研究工具

2.3.1 抑郁

采用 CDI (Children’s Depression Inventory)量表测评青少年的抑郁水平(Kovacs & Staff, 2003)。该量表在抑郁相关研究(尤其在非临床样本)中广泛应用, 具有良好的信效度(Chen, Li, & McGue, 2012)。CDI量表共包含 27个题目, 要求被试评价近两周内的抑郁水平(如“我偶尔不高兴”, “我经常不高兴”,“我总是不高兴”), 分别采用0、1、2记分, 计算被试的抑郁总分, 得分越高, 表明青少年的抑郁水平越高。本研究中T1、T2时间点青少年抑郁的内部一致性系数(cronbach’s α)分别为 0.89、0.89。

2.3.2 母亲支持性教养

采用中文版 CRPR(Child-Rearing Practices Report)问卷母亲报告测评母亲支持性教养行为。该问卷具有良好的信效度, 在对中国儿童青少年研究中已得到广泛应用(Chen, Bian, Xin, Wang, &Silbereisen, 2010; Chen, Wang, Chen, & Liu, 2002)。依据文献资料(Yap et al., 2014; McLeod et al., 2007),本研究选取并测评了母亲支持性教养的两个重要维度“温情” (例如“我以温和、亲切的态度和孩子说活”, 含4个项目)及“鼓励自主” (例如“我让我的孩子选择自己的朋友, 即使我不喜欢”, 含 6个项目),其内部一致性系数(cronbach’s α)均为 0.70。问卷采用 5点记分, 从“完全不符合”到“完全符合”分别记0～4分, 得分越高表明母亲在该维度上的教养行为越多。后续探索性及验证性分析均采用温情与鼓励自主的标准化得分, 其取值范围分别为−3.94～1.31、–3.46～1.97。

2.3.3 家庭社会经济地位

家庭社会经济地位(SES)由父母文化程度、父母职业及家庭收入合成。其中父母职业根据职业的专业技术性程度将职业归为三类：“农民或下岗失业人员”、“蓝领”和“专业或半专业性人员”, 分别记1～3分。父母受教育水平包括“小学或小学以下”、“初中(含初中未毕业)”、“高中或中专(含高中未毕业)”、“大专(含夜大、电大)”、“大学本科”和“研究生(硕士或博士)”六类, 每一类分别记 1～6分。家庭月收入从“1000元以下”到“8000元以上”每隔1000元划分为一类, 分别记1～9分。参照有关研究(范兴华, 方晓义, 刘杨, 蔺秀云, 袁晓娇, 2012), 采用因子分析法合成SES指标。鉴于SES与青少年抑郁存在显著关联(Lorant et al., 2007), 本研究中将SES作为控制变量。

2.4 基因检测

采用唾液采样的方式提取青少年DNA样本。利用Sequenom (San Diego, CA, USA)芯片基质辅助激光解吸/电离(MALDI-TOF)质谱平台对rs6323多态性进行基因分型。该多态性的引物为F: ACGTTGGATGTGCACTTAAATGACAGTCCC, R: ACGTTGGATGGATTCAC TTCAGACCAGAGC。MAOA基因rs6323多态性基因型分布如下：男青少年中G等位基因为398人(58.6%), T等位基因为281人(41.4%);女青少年中GG基因型为241人(37.1%), GT基因型为303人(46.7%), TT基因型为105人(16.2%), 符合Hardy-Weinberg 平衡定律(χ= 0.35,

= 1,

> 0.05)。如前所述, 303名女性杂合子被剔除, 不包含在后续分析中。

2.5 数据处理

描述性分析：

采用独立样本

检验考察rs6323多态性与青少年抑郁及母亲支持性教养间的关系,采用皮尔逊积差相关考察抑郁与教养间的相关。

探索性分析

：首先, 采用传统分层回归考察rs6323多态性与母亲教养对青少年抑郁的交互作用,其中母亲温情与鼓励自主分别建模。其次, 采用Roisman等(2012)提出的 RoS方法(http://www.yourpersonality.net/interaction/)计算以下指标：(1)教养的显著区间(RoS on X); (2)PoI、PA指数; (3)非线性指标(X与ZX); (4)采用顺序性Bonferroni检验(Benjamini & Hochberg, 1995)对

值进行多重矫正; 依据这些指标判断rs6323多态性与教养间的交互作用是否符合素质–压力或不同易感性假说。

验证性分析：

采用Widaman等(2012)提出的再参数化回归考察 rs6323多态性与母亲支持性教养对青少年抑郁的交互作用, 教养两维度分别建模。模型示例如下：

其中,

为因变量, 具体指青少年 T2抑郁,

GROUP

代表不同基因型亚组,

表示母亲支持性教养,

和

分别为控制变量 T1抑郁和 SES,

为“非风险/非可塑基因型”亚组中母亲教养对青少年 T2抑郁的回归系数,

是“风险/可塑基因型”亚组中母亲教养对青少年 T2抑郁的回归系数,

和

分别为控制变量T1抑郁与SES对青少年T2抑郁的回归系数,

为两基因型亚组斜率的交叉点。若

的点估计与置信区间均落在母亲教养取值范围内时模型拟合最优, 则说明 MAOA基因与教养的交互作用为“交叉式”, 符合不同易感假说。反之, 若

的点估计限定于母亲教养的最大值处时模型拟合最优, 则说明 MAOA基因与教养的交互作用为“按序型”, 符合素质–压力假说。在这两个模型中, 如果将

限定为0 (即非风险/非可塑基因型亚组不受教养的影响), 则说明强素质–压力/强不同易感性模型成立; 若取消这一限定(即非风险/非可塑基因型亚组亦受到教养的影响, 但程度小于风险/可塑基因型亚组), 则说明弱素质–压力/弱不同易感性模型成立。为保证结果准确性, 本研究同时采用SAS与R统计软件检验上述模型, 结果显示SAS与R的结果完全一致。此外, 采用AIC (Akaike information criterion)与 BIC (Bayesian information criterion)评估模型拟合性, 其得分越低则表明模型拟合性越好。

需要说明的是, 由于 MAOA基因分布与效应上潜在的性别差异, 本研究参照既有研究(Verma et al.,2014; Fan et al., 2010), 将涉及MAOA基因rs6323多态性的分析均分性别进行。

3 结果分析

3.1 描述性分析

各变量的描述性数据见表1。rs6323多态性与T1、T2抑郁均无直接关联(T1男孩：

(649) = 1.13,

>0.05; 女孩：

(336) = –0.31,

> 0.05; T2 男孩：

(637) =0.93,

> 0.05; 女孩：

(323) = 0.25,

> 0.05)。rs6323多态性与母亲温情(男孩：

(667) = 0.16,

> 0.05; 女孩：

(343) = –0.58,

> 0.05)及鼓励自主(男孩：

(667) =–0.16,

> 0.05; 女孩：

(343) = –0.92,

> 0.05)间亦无显著关联。母亲温情、鼓励自主与青少年 T1、T2抑郁均存在显著负相关(|

|s≥0.10,

< 0.001)。独立样本

检验表明, T1抑郁存在显著的性别差异,男青少年的抑郁水平显著高于女青少年(

(987) =2.00,

< 0.05), T2抑郁无性别差异(

(962) = 1.94,

>0.05)。此外, T1抑郁与T2抑郁显著正相关(

= 0.45,

< 0.001), 表明青少年抑郁具有一定的稳定性。

3.2 探索性方法考察rs6323多态性与母亲支持性教养对青少年抑郁的交互作用

传统分层回归(表 2)显示, 在控制 T1抑郁和SES后, 母亲温情仅负向预测女青少年T2抑郁, 鼓励自主与抑郁间的关系不再显著。MAOA基因rs6323多态性对青少年抑郁不存在直接效应。但对于女青少年而言, rs6323多态性与温情以及rs6323多态性与鼓励自主的交互作用均显著。进一步分组回归表明, 温情显著负向预测GG基因型女青少年的抑郁(b = –0.19,

= –3.17,

< 0.01), 但对TT基因型女青少年的抑郁预测作用并不显著(b = 0.07,

=0.68,

> 0.05) (图2a); 与此相似, 鼓励自主显著负向预测GG基因型女青少年的抑郁(b = –0.19,

=–3.25,

< 0.01), 但对TT基因型女青少年抑郁无预测作用(b = 0.11,

= 1.13,

> 0.05) (图 2b)。

表1 不同基因型亚组中青少年抑郁与母亲支持性教养的描述统计量M(SD)

表2 青少年抑郁对MAOA基因rs6323多态性、母亲支持性教养的分层回归分析

采用 RoS方法检验上述女青少年中基因与教养间的具体交互模式。如表3和图2a所示, (1)温情的显著区间下边界与上边界分别为–1.33、0.75, 表明对于女青少年而言, 当母亲温情低于–1.33时,GG基因型携带者的抑郁水平显著高于 TT基因型携带者, 然而当母亲温情高于0.75时, GG基因型携带者的抑郁水平显著低于TT基因型携带者。并且, 该显著区间介于

± 2

及本研究母亲温情的取值范围内。(2) PoI指数为0.56, 表明良好交互效应的百分比为56%, 较差交互效应的百分比为44%;PA指数为 0.55, 表明 55%的女青少年受到良好交互效应的影响, 45%的女青少年受到较差交互效应的影响。(3) X与ZX对青少年抑郁的预测作用不显著, 变量间无非线性关系。(4)当采用顺序性Bonferroni检验(Benjamini & Hochberg, 1995)对

值进行多重矫正后, 上述交互作用依然显著。综上,各指标均显示 rs6323多态性与温情对女青少年抑郁的交互作用符合不同易感性假说, GG基因型对母亲温情更加敏感。

表3 RoS方法检验rs6323多态性与母亲支持性教养对青少年抑郁交互作用的各统计指标

图2 探索性分析中MAOA基因rs6323多态性与母亲教养对女青少年抑郁的交互作用图

如表3和图2b所示, (1)鼓励自主的显著区间下边界与上边界分别为–1.01、0.77, 表明当母亲的鼓励自主水平低于–1.01时, GG基因型女青少年的抑郁水平显著高于 TT基因型女青少年, 然而当母亲的鼓励自主水平高于0.77时, GG基因型女青少年的抑郁水平显著低于TT基因型女青少年。该显著区间介于

± 2

及本研究鼓励自主的取值范围内。(2) PoI指数接近0.50, PA指数大于16%。(3)变量间无非线性关系, X与ZX对青少年抑郁的预测作用不显著。(4)rs6323多态性与鼓励自主对女青少年抑郁的交互作用在进行多重矫正后依然显著。简言之, 上述证据均显示rs6323多态性与母亲鼓励自主对女青少年抑郁的交互作用亦符合不同易感性假说, GG基因型更易受母亲鼓励自主的影响。

3.3 验证性方法考察rs6323多态性与母亲支持性教养对青少年抑郁的交互作用

依据探索性结果, 我们假设GG基因型/G等位基因为“风险/可塑”等位基因/基因型, TT基因型/T等位基因为“非风险/非可塑”等位基因/基因型。建构再参数化回归模型考察 rs6323多态性与母亲支持性教养对青少年抑郁的交互作用, 并检验强/弱素质–压力与不同易感性假说。

rs6323多态性与母亲温情对青少年抑郁的交互作用结果详见表 4。强不同易感性模型(模型 a)假设携带可塑基因型的青少年易受母亲温情的影响, 但不携带可塑基因型的青少年不受母亲温情的影响。对于女青少年而言, 模型a总体模型显著(

=0.21,

< 0.001), 具体各指标如下：(1)在限定

= 0(即限定TT基因型不受母亲温情的影响)的情况下,母亲温情显著负向预测GG基因型女青少年的抑郁(

= –1.34,

= 0.41,

= –3.26,

< 0.01), 表明rs6323多态性与母亲温情对女青少年抑郁存在显著交互作用; (2)交叉点

的点估计接近母亲温情均数(

= 0), 且其95%置信区间位于温情的取值范围内。上述证据均表明强不同易感性假说拟合良好。然而, 在判定rs6323多态性与母亲温情交互作用符合强不同易感性模型(模型a)之前, 仍需通过

检验与AIC、BIC值判断模型a是否比其他模型(b、c、d)的拟合性更好。在模型a的基础上, 取消

=0的限定即得到模型b (弱不同易感性模型)。将模型a中的交叉点

限定于母亲温情的最大值处(

=1.31), 即得到模型 c (强素质–压力模型)。鉴于此,模型b、c与模型a之间存在嵌套关系, 可以直接通过

检验比较增加或减少一个估计参数时, 模型b、c解释的变异量(

)是否比模型 a有显著的增加或减少。结果发现, 尽管模型b比模型a增加一个估计参数, 模型b并没有导致变异量的显著增加(

△R

=0.00,

> 0.05), 因此无法拒绝模型a; 模型a比模型c增加了一个估计参数, 其

△R

显著增加(

△R

= 0.02,

< 0.05), 因此拒绝模型c, 选择模型a。此外, 在模型c的基础上取消

= 0的限定即得到模型d (弱素质–压力模型)。因为模型d与a拥有相同的估计参数、无嵌套关系, 所以两模型无法通过

检验进行比较, 但模型d的AIC和BIC值均大于模型a, 因此拒绝模型 d。综上, 模型 a相比其他模型其拟合性更好。换言之, MAOA基因rs6323多态性与母亲温情对女青少年抑郁的交互作用符合强不同易感性模型(图 3a)。

表4 MAOA基因rs6323多态性与母亲温情对青少年抑郁交互作用的再参数化回归模型检验

rs6323多态性与母亲鼓励自主对青少年抑郁的交互作用结果详见表 5。对于女青少年而言, 模型a (强不同易感性假说)拟合良好(

= 0.20,

<0.001)：(1)在限定

= 0 (即限定TT基因型不受鼓励自主的影响)时, 母亲鼓励自主显著负向预测GG基因型女青少年的抑郁(

= –1.29,

= 0.40,

=–3.22,

< 0.01), 表明rs6323多态性与母亲鼓励自主间的交互作用显著; (2)交叉点

的点估计与95%置信区间位于母亲鼓励自主的取值范围内。

检验显示模型 b解释的变异量并没有显著高于模型 a(

△R

= 0.01,

> 0.05), 所以无法拒绝模型a; 但模型a解释的变异量显著高于模型c (

△R

= 0.01,

<0.05), 所以拒绝模型c, 选择模型a。模型a的AIC、BIC值均小于模型d, 因此拒绝模型d, 并且模型a的BIC值是4个模型中最小的。综上, 各参数均表明, MAOA基因rs6323多态性与母亲鼓励自主对女青少年抑郁的交互作用符合强不同易感性假说, GG基因型对母亲鼓励自主更加敏感(图3b)。对于男青少年而言, rs6323多态性与教养对男青少年的抑郁无显著交互作用, 两等位基因亚组中母亲温情/鼓励自主对青少年抑郁的预测作用在4个模型中均不显著(|

≤0.74,

> 0.05; |

≤0.18,

> 0.05) (表 4与表 5)。

表5 MAOA基因rs6323多态性与母亲鼓励自主对青少年抑郁交互作用的再参数化回归模型检验

图3 验证性分析中rs6323多态性与母亲支持性教养对女青少年抑郁的交互作用图

4 讨论

本研究以正常儿童青少年为被试, 旨在考查MAOA基因 rs6323多态性与母亲支持性教养对青少年抑郁的交互作用以及性别在其中的调节作用,并检验该交互作用是否符合不同易感性或素质–压力假说。结果显示, rs6323多态性与母亲温情及鼓励自主均显著交互作用于女青少年的抑郁, 母亲温情与鼓励自主显著负向预测GG基因型女青少年的抑郁, 但对 TT基因型女青少年抑郁无预测作用。对于男青少年而言, MAOA基因rs6323多态性与母亲支持性教养间不存在显著的交互作用。

上述结果表明, 相比低活性 TT基因型, 高活性GG基因型对母亲支持性教养更为敏感。尽管目前尚未有资料具体阐明其作用机制, 但这一结果得到了部分与情绪加工相关的研究证据的支持。如一项对72名抑郁患者和70名正常健康被试的fMRI研究显示, 与低活性 MAOA等位基因患者以及正常健康被试相比, 高活性 MAOA等位基因抑郁患者在识别消极情绪时其大脑右侧前额叶中回与左侧前额叶下回激活程度显著增高(Gong et al.,2013)。Larson等(2010)对97名女性的研究亦发现,高活性GG基因型女性对令人不悦的情绪图片有持续的眨眼反应, 而低活性 TT基因型女性则表现出更快的情绪恢复性, 不易受不悦情绪的持续影响。鉴于此, 我们推测高活性GG基因型可能通过诱发情绪相关脑区及神经生理上的过度激活, 使其携带者更易捕获不利环境(如低水平的母亲支持性教养)中的消极情绪及信息, 更难以调节这些消极线索,从而增加了抑郁风险。此外有证据显示, 情绪相关脑区的显著激活对环境中的正效价情绪线索亦十分敏感(Juruena et al., 2010; Killgore & Yurgelun-Todd,2004)。因而, 当面临高水平的支持性教养时, 情绪脑区的调节亦有可能使得这些个体易于捕获其中的积极情绪线索, 从而降低抑郁风险, 综合表现为对外界有利与不利环境均更为敏感。未来仍需“基因—脑—抑郁”的直接研究来验证这一推测。

本研究结果显示, rs6323多态性与母亲教养对青少年抑郁的交互作用存在性别差异, 具体表现为上述交互作用仅存在于女青少年中, 这一研究结果与既有研究一致(Nikulina et al., 2012)。来自定量行为遗传学的证据显示, 女性重性抑郁的遗传力显著高于男性(Jacobson & Rowe, 1999)。此外, 在诸如恐慌症等情绪障碍中亦发现与此相似的性别模式(Reif et al., 2012)。其性别差异的产生可能存在以下几种原因：(1)性激素对个体抑郁的影响存在性别差异。青春期阶段, 女青少年雌激素迅速增加, 内稳态发生紊乱, 这一改变会扰乱 5-HT的合成从而引发情绪障碍(Halbreich & Kahn, 2001)。一项对465名女青少年的研究亦显示, 青春期阶段雌激素水平的升高与女青少年的抑郁发生率显著相关(Angold,Costello, Farmer, Burns, & Erkanl, 1999); (2)不同性别对不同环境类型的敏感性存在差异(曹衍淼等,2013)。研究显示, 女性对家庭环境变量尤其是家庭氛围与人际关系更为敏感(Hammen et al., 2010),而男性则对诸如社区环境等宏观社会环境更为敏感(Uddin et al., 2010)。

本研究的第二个目的即在于采用新兴的探索性及验证性方法考察基因与教养间的交互作用是否符合素质–压力或不同易感性假说。在传统分层回归的基础上, 首先采用RoS方法严格检验上述交互作用具体模式, 各指标均显示支持不同易感性假说, 如母亲温情与鼓励自主的显著区间均介于

±2

以及本研究母亲教养的取值范围内, PoI指数接近50%, PA指数大于16%, 变量间无非线性关系,控制一类错误率后G×E交互作用依然显著。其次,采用验证性方法直接评估、比较不同模型拟合性,各指标亦支持强不同易感性假说, 如仅在携带 GG基因型的女青少年中, 母亲温情/鼓励自主对抑郁的负向预测作用显著, 交叉点

的点估计与区间估计均位于母亲支持性教养的取值范围内, 并且

检验与AIC、BIC值显示强不同易感性假说的模型拟合性优于其他各假说模型。

相比传统探索 G×E假说的方法, 上述新兴方法具有优势。一方面, RoS与验证性方法提出了能够判定两模型G×E假说的具体、明确的统计指标,相比传统方法更为严格, 而传统方法通过绘制交互作用图, 以视觉观察进行判定, 极有可能发生误判;另一方面验证性方法无需多次检验, 能够直接评估与比较各假说, 最大化检验 G×E交互作用的统计检验力, 而传统方法则需要多次检验, 首先需进行囊括主效应在内的分层回归或方差分析, 进而需分基因组考察不同等位基因亚组中环境变量与结果变量间的关系 (Belsky et al., 2013)。

从素质–压力到不同易感性转变了我们看待遗传基因的视角。依据素质–压力假说, 某些特定等位基因被认为是“不良遗传素质”、“风险等位基因”,这些等位基因对个体发展似乎只存在不利影响。不同易感性假说则更强调这些特定等位基因是以对外界有利或不利环境均更为敏感的“可塑等位基因”模式发挥作用。从理论意义上而言, 不同易感性的提出根植于进化的观点, 即在不断变化、不可预测的环境中, 唯有投资的多样性才能更好地促进基因的传递。也就是说, 后代个体间对环境的敏感性不同。具体而言, 由于未来是不可确定的, 先代父母不知道何种养育策略能够使其生殖适应性(reproductive fitness, 生存和繁殖的能力)最大化。为了防止所有的儿童当经历某一相同教养时均无意地按照同一灾难性的轨迹发展, 即使是一个家庭中的儿童亦适应性地发展出对相同教养策略的不同敏感性(Belsky & Pluess, 2009)。从实践角度而言,依据不同易感性假说, 确定携带敏感基因型的目标个体, 有针对性地进行教养策略的预防与矫正, 或许能够使得干预与目标家庭达到最佳拟合, 更有效地利用资源(Bakermans-Kranenburg & van IJzendoorn,2011)。但这并不意味着我们应取消那些不携带敏感基因型个体的干预资格。一方面, 从公平性角度考虑, 研究者无权对具有同样需求的个体取消干预;另一方面, 这些个体可能对目前尝试的教养干预策略有较少的反应, 需要其他类型的干预措施。例如,有研究发现, 对父母教养策略的有效干预仅能够显著减少 DRD4-7R等位基因儿童的外化行为, 然而对不携带 DRD4-7R等位基因的儿童而言, 父母教养的改善对其外化行为的减少并无效果(Bakermans-Kranenburg, van IJzendoorn, Pijlman, Mesman, &Juffer, 2008)。因此, 不同易感性可能导致了不同儿童青少年间差别性的干预以及因此带来的更富有成效的干预效果。

此外, 本研究结果显示, T1时间点(六年级)男青少年的抑郁水平显著高于女青少年, T2时间点(九年级)青少年抑郁水平无性别差异。这一结果与国外元分析部分一致：8～12岁间, 男生抑郁得分高于女生, 但自13岁始, 女生抑郁得分则显著高于男生(Twenge & Nolen-Hoeksema, 2002)。然而, 中国青少年抑郁水平是否存在性别差异仍存争议, Chen等(2012)以780对11～17岁双生子为被试的研究未发现显著的性别差异, 同时亦有研究表明女青少年抑郁水平高于男青少年(Greenberger, Chen, Tally, &Dong, 2000), 或男青少年抑郁水平高于女青少年(Hong et al., 2009)。未来研究仍需探索青少年抑郁的性别差异模式以及内在原因。

综上, 据我们所知, 本研究是首篇考察MAOA基因 rs6323多态性与母亲支持性教养对青少年抑郁交互作用的研究。结果发现, rs6323多态性与母亲温情及鼓励自主均显著交互作用于女青少年的抑郁, 而且上述 G×E交互作用符合不同易感性模型“可塑基因”的观点。本研究一方面揭示了rs6323多态性与外界环境对青少年抑郁的交互作用模式,推进了抑郁遗传机制的研究; 另一方面采用探索性RoS与验证性方法检验不同G×E假说, 具有方法学的优势, 并为不同易感性模型提供了新的研究证据。然而, 本研究亦存在以下缺陷：(1)仅考察了青少年的主要抚养人母亲的教养行为与 MAOA基因间的交互作用, 忽视了父亲教养在青少年发展中的重要作用; (2)未考察MAOA基因与其他基因间的潜在交互作用。例如COMT (catechol-O-methyltransferase,儿茶酚胺氧位甲基转移酶)基因与MAOA基因均为多巴胺系统基因, 共同负责DA与5-HT的降解, 鉴于此, COMT与MAOA基因间极有可能协同与外界环境交互调节青少年的抑郁水平。未来研究我们将着力弥补这些不足之处。

5 结论

本研究得出以下结论：

(1) MAOA基因rs6323多态性与母亲支持性教养交互作用于青少年的抑郁, 母亲支持性教养负向预测GG基因型青少年的抑郁, 但对TT基因型青少年抑郁无显著预测作用。

(2) MAOA基因rs6323多态性与母亲支持性教养对青少年抑郁的交互效应存在性别差异, 上述交互效应仅作用于女青少年。

(3) 新兴的RoS方法及再参数化回归分析均表明,rs6323多态性与母亲支持性教养对女青少年抑郁的交互作用符合不同易感性假说, GG纯合子对母亲支持性教养更为敏感。

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