阿尔兹海默症及轻度认知障碍静息态大尺度脑网络功能连接的改变*

樊东琼 李 锐 雷 旭 喻 婧

(1西南大学心理学部,重庆 400715)(2中国科学院心理研究所心理健康重点实验室老年心理研究中心,北京 100101)

1 引言

阿尔兹海默症(Alzheimer’s disease,AD)是老年期痴呆中最常见的一种类型。据预测到2050年,每80个人中就有一位AD患者(Brookmeyer,Johnson,Ziegler-Graham,&Arrighi,2007)。AD发病隐匿,影响大脑结构和功能连接的改变(Sorg et al.,2007),因此也被称为“失连接综合症”(disconnection syndrome)(Delbeuck,van der Linden,&Collette,2003;Liu et al.,2014)。以连续体看待AD的病程发展,可将其划分为前临床期(preclinical)、轻度认知障碍(mild cognitive impairment,MCI)和痴呆(dementia)三个阶段(Sperling et al.,2011)。其中高危人群MCI又根据其是否涉及记忆损伤分为遗忘型 MCI(amnestic MCI,aMCI)和非遗忘型 MCI(non-amnestic MCI,naMCI)(Petersen et al.,2009)。这两类MCI又根据损伤是否仅限于某一认知维度进一步区分为单维(single domain)和多维(multiple domains)两个亚型(Petersen,2011)。aMCI个体随着病程的发展有部分会转归为AD,其年转归率显著高于正常老年人和naMCI(Castaneda et al.,2003;Hahn et al.,2013;Liu et al.,2014;Petersen,2011)。与AD类似,研究发现脑功能连接的损伤是MCI神经退行性病变在皮层水平的主要特征(Bai et al.,2011)。

静息态功能磁共振成像(resting-state functional magnetic resonance imaging,rs-fMRI)作为非侵入性可视化成像方法,不需要刺激呈现和患者反应(Fleisher et al.,2009)。AD患者认知受损严重,在扫描状态下让其完成认知任务相对困难,因此rs-fMRI为考察AD的脑功能提供了一个有效途径(Dosenbach et al.,2010)。在静息状态下,血氧依赖水平(blood oxygen level dependency,BOLD)信号中的低频振荡反应出脑中神经元的基线活动,代表人类大脑神经元在没有外部输出和目标导向活动时的状态,这些低频振幅的整体协同活动构成了功能相关的静息态网络(resting state networks,RSNs)(Damoiseaux et al.,2006;Schölvinck,Maier,Ye,Duyn,&Leopold,2010)。根据静息状态下BOLD低频信号的同步性划分出默认网络(default mode network,DMN)、额顶网络(fronto-parietal network,FPN)、执行网络(executive network,EN)、突显网络(salience network,SN)等。其中FPN、EN和SN又被统称为额叶认知网络(frontal cognitive network,FCN)(Agosta et al.,2012)。RSNs的概念被研究者们所采纳,并应用到AD的相关研究中(Brier et al.,2012;Mantini,Perrucci,Del Gratta,Romani,&Corbetta,2007;Sheline&Raichle,2013;Song et al.,2013;Zamboni et al.,2013)。

AD和MCI患者的RSNs发生了哪些变化,以及这些变化与病程发展是怎样的关系？同时,大尺度脑网络功能连接的改变与个体大脑结构改变,以及表现出来的认知损伤有何联系？提出这些问题将有助于整合现有发现,进一步加深对AD病理机制的理解,提出可能的早期识别和诊疗监测模型。

2 AD/MCI静息态脑网络的改变

rs-fMRI技术对于AD患者功能连接的改变、疾病早期鉴定、后续治疗效果评定以及药物追踪有重要的临床意义(Sheline&Raichle,2013),是目前针对AD等神经退行性疾病的有效生物学标记(Thomas et al.,2014)。研究者将全脑分出116个感兴趣区域(region of interest,ROIs),使用大尺度网络(large-scale network,LSN)分析ROIs功能连接改变与行为表现之间的关系,发现LSN区分AD、aMCI以及正常老年人具有较高的敏感性和特异性(Chen et al.,2011)。早期研究认为DMN是反映AD病理特征的核心网络(Bai et al.,2008;Greicius,Srivastava,Reiss,& Menon,2004;Raichle&Snyder,2007;Zhong et al.,2014)。随着研究的深入,研究者逐渐发现,除DMN外还有其它脑网络对AD病程同样敏感(Brier et al.,2012),即AD和大尺度脑网络改变有关(Bai et al.,2011;Borgheresi et al.,2008;Brier et al.,2012;McLaren,Sperling,&Atri,2014;Sheline&Raichle,2013;Song et al.,2013;Sorg et al.,2007;Zamboni et al.,2013)。下文将从默认网络和额叶认知网络(包括额顶网络、执行网络和突显网络)受AD/MCI影响的研究分别进行评述。

2.1 默认网络DMN的改变

大脑中存在着这样的脑区,在执行外部任务或目标指向时受到抑制表现为负激活,而在清醒静息时神经活动高度活跃(Raichle et al.,2001),构成的网络被认为与内省行为和状态有关(Buckner,Andrews-Hanna,&Schacter,2008;Greicius et al.,2007)。DMN的核心脑区包括后扣带回/楔前叶(posterior cingutate cortex/precuneus cortex,PCC/PCu)、海马、前扣带回腹侧(ventral anterior cingulate cortex,vACC)、内侧前额叶(medial prefrontal cortex,MPFC)、角回(angular gyrus,AG)、外侧颞叶等(Binnewijzend et al.,2012)。随着AD的发生与发展DMN中的额顶通路(fronto-parietal pathway)、颞额通路(temporo-frontal pathway)和颞顶通路(temporo-parietal pathway)发生显著改变(Li et al.,2013),具体表现为PCC/PCu和海马等脑区域功能连接显著下降,而这些脑区对于情节记忆的编码与提取、言语认知以及言语产生有重要作用(Zhong et al.,2014;Zhou et al.,2008)。

具体而言,从正常对照到MCI,再到AD,PCC/PCu功能连接强度呈递减趋势,其中在MCI早期PCC就已发生病理性改变(Binnewijzend et al.,2012;Song et al.,2013)。提示PCC/PCu对于解释MCI到AD的转归以及疾病的早期识别具有重要意义(Rombouts,Barkhof,Goekoop,Stam,&Scheltens,2005)。PCC是DMN加工信息的重要节点,来自其它区域的信息通过PCC整合后完成功能的表达(Dunn et al.,2014)。aMCI患者PCC与颞叶皮层功能连接减弱,与额叶皮层功能连接增加(Bai et al.,2009)。连接减弱导致aMCI患者在行为上显示出认知损伤,使其进一步向AD发展;而连接增强表明在PFC区域可能进行着认知神经资源的重新分配,以弥补其它脑区的功能损伤(Qi et al.,2010)。与aMCI患者相比,AD患者DMN功能连接损伤更为广泛,包括PCC/PCu、右顶下小叶(缘上回)和左顶下小叶(角回)功能连接的显著下降(Agosta et al.,2012)。

除PCC/PCu外,海马也是DMN中与AD病程极其相关的脑区(Wang,Liang,et al.,2011)。aMCI患者首先表现为情景记忆能力下降,逐步发展为更广泛的记忆损伤以及认知功能障碍,因此研究与记忆相关的海马脑区对于理解AD、aMCI患者随病程发生的脑功能连接异常具有重要意义。在aMCI时期海马就表现出功能损伤(De Vogelaere,Santens,Achten,Boon,&Vingerhoets,2012),以及与全脑网络功能连接的下降(Zhou et al.,2008)。追踪研究发现aMCI患者3年内海马、海马旁回和楔叶功能连接显著下降,且没有发现功能连接增强(Wang,Liang,et al.,2011)。同时,研究发现AD患者也表现出海马与全脑功能连接的下降(Allen et al.,2007),并且从正常老化到aMCI,再到AD,海马及海马旁回在内的后内侧皮质功能连接呈现线性下降趋势(Zhou et al.,2008)。

综上,DMN的功能连接对AD相关的早期神经退行性改变敏感(De Vogelaere et al.,2012)。总体而言：1)MCI、AD患者DMN功能连接下降集中在PCC/PCu、海马等网络的中后部区域。这些脑区在病程早期就对淀粉样蛋白沉积、灰质萎缩以及神经元纤维缠结非常敏感,因此对于病程的早期识别具有重要意义;2)AD患者较之MCI患者表现出更为广泛的病理性改变。研究显示AD患者DMN前部和后部(anterior DMN,aDMN;posterior DMN,pDMN)功能连接下降,预示其网络内部整体连接的减弱(Liu et al.,2014;Toussaint et al.,2014)。结果提示DMN改变的弥散程度对于病程监控具有一定参考价值。

2.2 额叶认知网络FCN的改变

FCN包括额顶网络、执行网络和突显网络(Agosta et al.,2012)。

2.2.1 额顶网络FPN的改变

FPN有左额顶网络(left FPN,LFP)和右额顶网络(right FPN,RFP)之分,两者在功能上存在差异。RFP主要负责活动抑制、躯体感知觉和痛觉处理;LFP则与记忆、语言、注意以及视觉加工相关(Chang et al.,2014)。主要脑区包括背外侧前额叶(dorsolateral prefrontal cortex,DLPFC)、顶下小叶(inferior parietal lobule,IPL)、颞中回等脑区(Agosta et al.,2012;Fox et al.,2005)。

研究发现aMCI患者FPN功能连接与正常对照组差异不显著(Agosta et al.,2012;Song et al.,2013),而AD患者表现出左颞下回、右缘上回(Agosta et al.,2012)以及左顶上小叶(superior parietal lobule,SPL)(Song et al.,2013)功能连接下降。SPL是视觉注意的重要脑区,该脑区功能连接的下降可以解释AD患者出现的视觉注意能力损伤。更多研究显示,aMCI和AD会导致FPN功能连接增强。研究发现aMCI患者LFP中PFC和内侧颞叶(medial temporal lobe,MTL)功能连接强于正常对照组(Zamboni et al.,2013)。AD患者LFP中IPL(Agosta et al.,2012)、PFC以及顶叶功能连接增强,RFP中DLPFC和腹外侧前额叶皮质(ventral lateral PFC,VLPFC)功能连接增强。因为额叶负责高级认知处理以及情绪的调控,这些增强的额顶叶连接也可能反映AD/MCI患者对焦虑、愤怒等情绪的异常敏感(Zamboni et al.,2013)。

综上,FPN在AD/MCI患者上更多的表现为功能连接增强,而在部分脑区域出现功能连接的下降。代偿理论认为增加的功能连接可以平衡大脑的整体效益,这种平衡在MCI时期开始显现,并且持续到AD早期。除了代偿理论之外,另一种解释为病理性改变导致患者对于情绪的异常敏感,这些对于情绪的反应体现在功能连接上显示为FPN连接增强。

2.2.2 执行网络EN的改变

EN主要定位于PFC内外侧脑区(Agosta et al.,2012),这些脑区与活动抑制、情绪加工等认知过程相关。aMCI患者ACC和DLPFC功能连接下降,这两个脑区与执行功能相关。除此之外,aMCI患者VLPFC和前额叶前部皮层功能连接增加,预示大脑资源的重新分配,即aMCI患者的脑网络正在经历重塑(Wu et al.,2014)。AD患者EN功能连接减弱(Agosta et al.,2012),但在特定脑区,如DMPFC和DLPFC,也存在功能连接增强(Weiler et al.,2014)。对于MCI患者,EN中增强的功能连接比AD患者更加广泛(Agosta et al.,2012)。

EN随MCI/AD病程发展而改变的特性提示,在认知损伤早期,大脑尝试着调用其它区域的资源来平衡脑区损伤带来的影响,并且病程越早,这种资源调用效果越好。换言之,随着病程的推移,那些原先承担“替补”功能的脑区也可能逐渐发生损伤,无法进行原有的“替补”工作。因此我们在AD患者上观察到EN功能连接的增加少于MCI患者。

2.2.3 突显网络SN的改变

SN由额岛皮层(frontoinsular cortex,FIC)、背侧前扣带回(dorsal ACC,dACC)和DLPFC等脑区域组成,包括背侧注意控制SN和腹侧情绪控制SN(Agosta et al.,2012),主要负责辨别内外环境刺激完成注意捕获(Jilka et al.,2014),调节执行网络EN和DMN之间的关系,根据外部任务需求完成EN和DMN之间的切换(Di&Biswal,2014;Goulden et al.,2014;He et al.,2014)。研究显示SN相应脑区(dACC、FIC、DLPFC、MPFC)灰质体积随正常老化、MCI、AD递减(Xie et al.,2012)。同时,SN对年龄敏感,正常老人SN的结构和功能已经出现损伤(He et al.,2014)。其中,FIC可以从连续的感觉输入中辨别突显刺激(salient stimuli),其结构和功能的损伤会影响CEN与DMN之间的功能转换、刺激分辨和社会情感信息加工的能力。因此FIC下降的功能连接不仅是区分正常对照组和AD患者的重要指标,也是区分不同年龄段的重要特征(He et al.,2014)。AD患者SN功能连接的增加主要定位于腹侧区域,这一区域主要负责社会情感和内脏自主活动过程(Agosta et al.,2012)。AD患者在该区域的功能连接增加显示其为了保证机体正常运转所采取的代偿措施(He et al.,2014)。aMCI患者SN结构和功能连接改变介于正常对照组与AD患者之间,进一步证实aMCI的过渡属性(He et al.,2014)。

综上,突显网络是辨别环境刺激并且完成大脑状态转换的重要脑区,在机体内外活动中承担“监控”功能。总体而言：1)在正常老年人群体中SN的结构和功能已经出现损伤,提示该网络不仅对病理老化敏感,同样受生理老化的作用;2)AD/MCI患者SN的损伤不仅体现在网络内部功能连接发生病理性改变,还体现在对其它网络的调节能力上,其损伤间接导致DMN和CEN两大网络的大尺度连接减弱。SN内部功能连接和其调节效率的减弱将加速认知损伤,主要体现为辨别环境刺激能力的减弱和广泛的注意功能障碍。

上述AD/MCI患者静息态下不同脑网络功能连接改变汇总见表1。

3 AD/MCI患者脑功能连接和脑结构改变的关系

AD认知损伤的脑机制除了脑功能连接异常以外,还体现在脑结构萎缩、白质改变、神经纤维缠结,以及淀粉样蛋白沉积等多个方面(Bozzali,Padovani,Caltagirone,&Borroni,2011)。AD 患者脑结构和脑功能连接的改变是疾病诊断非常重要的两个方面,两者结合可以增加诊断的效力(Wee,Yap,Zhang,et al.,2012)。

脑结构是脑功能的基础,有研究者认为脑功能连接依赖于脑结构连接(Hahn et al.,2013),因此一般假设结构连接可以直接或者间接反映功能连接(van den Heuvel,Mandl,Kahn,&Pol,2009)。弥散张量成像(diffusion tensor imaging,DTI)结合rs-fMRI研究发现AD/MCI患者病理性老化使得原先由海马旁回作为中介连接后扣带和海马之间的间接通路,转变为后扣带与海马的直接通路联系,提示海马旁回的病理性损伤(Soldner et al.,2012)。Zhu等(2013)发现扣带回峡部(isthmus of the cingulate cortex,ICC)与DMN中其它脑区域的结构和功能连接的减弱,与DMN代谢活动以及萎缩情况一致。除此之外,研究发现AD患者脑岛、dACC、MPFC、DLPFC灰质体积显著下降,这些下降的灰质体积与相应脑区功能连接的改变基本对应(He et al.,2014)。

然而,另一些研究者指出脑结构和脑功能连接这二者之间并不是简单的一对一关系,大部分RSNs的差异不能简单的用诸如皮层萎缩、白质损伤这样的结构改变来解释(Agosta et al.,2012)。首先,随着年龄增长,大脑会出现萎缩,这种自然老化并不一定和病理有关(He et al.,2014),即一定范围内的结构改变并不会导致相应脑区域功能的病变;其次,在大脑网络中邻近脑区之间存在着结构联系,而距离很远的脑区之间虽然没有直接的结构联系,却存在功能联系,相互协同工作(Honey et al.,2009;van den Heuvel&Pol,2010);再次,有研究显示灰质体积矫正并没有改变脑区功能分析的结果(De Vogelaere et al.,2012;Wang,Yan,et al.,2011)。AD的一些脑区域中,比如边缘系统中的扣带皮层(Bozzali et al.,2011)代谢减退/功能分离先于灰质萎缩;最后,研究发现AD/MCI患者DMN区域淀粉样蛋白沉积(amyloid deposition)与功能连接的改变并不相关(Adriaanse et al.,2014),间接支持了功能连接的改变不能简单的由脑结构的改变来解释的观点(Song et al.,2013)。

因此,AD的功能连接损伤不能单纯由下降的灰质体积、白质损伤,以及淀粉样蛋白沉积等结构改变来解释,AD还和更广泛、更复杂的大尺度脑网络功能连接损伤相关(Song et al.,2013)。根据现有研究结果,我们推测有些功能连接的改变可能独立于结构的改变,尤其是那些不存在直接结构联系距离较远的脑区域。虽然脑结构是脑功能执行的基础,但脑功能连接并不完全等同于结构连接,即大脑功能在已有结构的基础上进行着灵活的协调和分配,以完成复杂任务、应对变化。病理改变带来的结构损伤可以通过功能连接的代偿作用得到弥补。随着病程的恶化,脑功能网络的代偿功能也将随着脑结构的损伤加重而逐渐减弱,甚至会反过来抑制原有功能表达,加速病程的发展。

表1 近年来关于AD/MCI/NC的静息态fMRI研究总结

4 讨论与展望

功能磁共振成像能有效探索大脑“黑箱”,静息态功能核磁共振是研究阿尔兹海默症的有力途径。静息态功能连接(resting state functional connectivity)反映的是大脑的本征连接(intrinsic connectivity),与任务态功能连接(task-evoked functional connectivity)相对应。任务态下的脑网络可以理解为静息态下的本征网络与任务引发的特异性网络的叠加(Cole,Bassett,Power,Braver,&Petersen,2014)。静息态功能连接可以通过fMRI、脑电图(electroencephalography,EEG)、脑磁图(magnetoencephalography,MEG)等方式进行获取和分析。不同数据模态反应的是不同信号获取方式下的功能脑网络模式。静息态功能连接的fMRI基于BOLD信号中低频振幅的同步性,按照功能整合原则,利用血氧依赖水平信号的变化间接反应脑网络功能连接的变化。EEG/MEG通过直接获取神经元放电产生的微弱电/磁信号,在多个频率波段的基础上构建静息态功能脑网络,属于直接方法。EEG/MEG有较好的时间分辨率,但空间分辨率较差;fMRI则与之相反有较好的空间分辨率,而时间分辨率较差。因此,数据融合分析(multimodal data fusion)将有效提高研究的时空分辨率(Babajani&Soltanian-Zadeh,2006)。

4.1 诊断的标记性神经通路

在静息态功能磁共振成像中AD/MCI患者的大脑功能连接存在广泛改变。已有研究结果显示随着MCI向AD转归,功能脑网络的改变可能存在三方面特异性改变：1)脑区损伤主要表现在PCC/PCu和海马区域(Greicius et al.,2004);2)“PCC--MTL通路”在病程发展中损伤显著。研究发现PCC和其它脑区(主要是颞叶皮层)连接损伤的代偿在MCI阶段开始显现。然而随着病程加剧,这些补偿机制也慢慢瓦解,并且由于病理的改变带来更多的损伤(Wang,Yan,et al.,2011)。PCC--MTL功能连接对于理解和监控AD前临床期病程进展具有重要意义(Bai et al.,2009);3)长时程连接的减弱与全脑网络连接效率的降低密切相关。认知损伤程度与脑功能连接的减弱程度成正相关,尤其是远距离的功能连接(Liu et al.,2014),如DMN内前后子网络之间的长距离连接(Song et al.,2013)。此外,研究发现大脑左半球的损伤先于右半球(Wee,Yap,Denny,et al.,2012),提示左半球在病程监控中可能更加敏感。

结合前人研究成果,后续关于静息态下标志性神经通路的研究可以考虑从下4点展开：1)DMN是较早发现功能连接改变的区域,有研究者进一步将DMN细分为dMPFC子系统和MTL子系统(Andrews-Hanna,2012)。两个子系统随AD/MCI病程的进展变化模式是否同质改变有待进一步探讨;2)脑网络的改变不仅局限于AD,任何疾病都可能导致脑部功能与结构改变,探索AD在功能脑网络的特异性改变对于研究结果的推广性非常重要。因此,为了得到更为准确的特异性指标,与脑成像技术相关的进一步研究需要结合AD与其它疾病作辨别区分,这也是认识其标记性神经通路的重要手段之一;3)AD/MCI本身存在着异质性问题(Lehmann et al.,2013),不同分型反映大脑的特异性损伤和病变,准确区分其中差异有助于把握AD/MCI的病理特征;4)另外,目前脑网络的分类并不确定,RSNs很大程度依赖于研究者对成分数量的预先定义,包括频谱分析、空间模式和先前的研究等(Binnewijzend et al.,2012;Zhong et al.,2014),因此这种心理学上的概念与可测性之间的关系有待于进一步的研究确证。

4.2 诊疗的脑网络标记

脑功能连接随AD病程的发展而变化,因此研究其大尺度脑网络功能连接改变模式对于理解AD/MCI的病理机制很重要。在MCI阶段,DMN和FCN都存在功能连接减弱,并且随着病程推移,逐步表现出更加广泛的连接损伤。增加的功能连接集中在内侧前额叶皮质,是一些距离相对较近的脑区(Liu et al.,2014)。对于MCI患者,LPFC和MTL,DLPFC和APFC,后颞上回和枕中回组成的视听通路以及位于顶叶区域的角回功能连接增加,大脑可能尝试通过认知资源的重新分配平衡脑区功能。转归为AD后,增加的功能连接进一步扩展到DMPFC和DLPFC,说明大脑资源的动态分配过程有一定程度的可塑性。随着病程发展,增强的连接也同时呈现下降趋势,预示着代偿作用受病理恶化的影响,削弱其承担新功能的能力。

整体而言,DMN表现出功能连接下降而FCN功能连接增加,这种模式是疾病病理的结果,并且促使患者在病程早期可以调用更多大脑前部的区域(Song et al.,2013;Zamboni et al.,2013)。这一功能脑网络指标经过进一步研究确证之后,不仅可用于疾病的识别,对于治疗反馈也有重要意义。有效的治疗方案可以促使异常脑网络向常态回归,这也就为早期治疗手段的有效性评定提供了很好的综合性指标。MCI或轻度AD患者DMN和FCN在有效治疗前后功能连接的改变预测如图1所示,即有效治疗手段可以促使下降的DMN功能连接随之增加,而增加的FCN功能连接随之下降,最后趋于一个正常而稳定的水平。

图1 MCI或轻度AD患者DMN和FCN(EN)有效治疗前后功能连接改变预测(脑网络节点参考Agosta et al.,2012)

4.3 AD/MCI亚型的异质性

最新诊断标准将AD视为一个包括MCI在内的连续过程(Albert et al.,2011)。由于AD病因不明,并且在病程发展过程中本身就存在着异质性,不同的痴呆类型表现症状不同,常见的AD分型如早发型AD(early-onset AD),发病年龄小于65岁,主要表现为记忆和执行功能受损;logopenic变型原发进行性失语型(logopenic variant primary progressive aphasia)主要表现为语言的损伤;后皮质萎缩型(posterior cortical atrophy)则主要表现为视觉空间能力受损(Lehmann et al.,2013)。早发型AD的病理特异性功能连接变化在突显网络前部和执行网络右侧,logopenic变型原发进行性失语型为语言网络,而后皮质萎缩型则与视觉网络相关(Lehmann et al.,2013)。此外,研究发现多维aMCI较单维aMCI而言,表现为更多灰质萎缩以及低频振幅(ALFF)的改变,揭示多维aMCI是更可能发展成为AD的前驱症状阶段(Li et al.,2014)。研究结果提示我们除了探讨认知相关的核心网络以外,未来研究还应该从AD/MCI的异质性角度出发,探讨不同分型在其特异性网络上的改变。细化不同类型的AD/MCI有助于对不同亚型的病人进行更好的诊断和病程监控。

5 结语

阿尔兹海默症严重威胁老年人身心健康和晚年生活质量,对其认识、诊断和治疗上的突破对于人类的健康和发展非常重要。易感人群和前临床期的监控和干预,是阻止疾病恶化、延缓病程的重要手段,因此早期筛查和技术手段的革新是战胜阿尔兹海默症的有效途径。静息态功能磁共振成像技术的无创、可视化、采样便利等优势,使其成为当前研究阿尔兹海默症的重要手段。现有研究显示随着病程的推进,AD/MCI患者显示出默认网络连接逐渐减弱以及额叶认知网络连接先增强后减弱的整体趋势。同时指出,认知障碍的发生是脑结构和脑功能改变交互作用的结果,二者可能不是单一的孰先孰后。科学发展带动技术手段的革新,未来研究需要从网络的精细化入手,配合探讨与病程相关的大脑的阶段性变化特征,以期找到识别和监控疾病的脑连接标记。

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