临床药师参与肺癌脑转移患者抗癫痫个体化治疗的药学监护

杨　磊，王林海，林意菊，赵启邹，聂彩霞，邹治木，尹思敏#

(1.大理市第一人民医院药学部，云南 大理671000； 2.十堰市人民医院药学部，湖北 十堰　442000)



临床药师参与肺癌脑转移患者抗癫痫个体化治疗的药学监护

杨磊1*，王林海2，林意菊1，赵启邹1，聂彩霞1，邹治木1，尹思敏1#

(1.大理市第一人民医院药学部，云南 大理671000； 2.十堰市人民医院药学部，湖北 十堰442000)

目的：探讨临床药师在患者个体化药物治疗中的作用。方法：临床药师参与1例肺癌脑转移患者抗癫痫个体化治疗治疗过程，参与患者抗癫痫治疗方案的调整，分析临床用药的合理性。结果与结论：临床药师通过深入临床，根据患者具体情况协助医师制定个体化用药方案，并对患者开展用药教育，促进了合理用药，提高了临床药物治疗水平。

临床药师； 癫痫； 个体化治疗； 血药浓度监测； 合理用药

癫痫为发病率较高的慢性中枢神经系统疾病，是脑部神经元过度放电所致的突然、反复和短暂的中枢神经系统功能失常，具有突发性、暂时性和反复性的特点，患者主要表现为意识突然丧失、肢体抽搐、精神和行为障碍等[1]。癫痫的具体发病机制尚未完全清楚，肺癌脑转移患者出现癫痫可能与肿瘤损伤导致大脑病理性改变有关。目前，临床治疗该病主要以药物为主，患者一般需要长期应用。由于抗癫痫药的药代动力学复杂、患者个体差异较大，且体内代谢过程受多种因素影响，因此，临床药师需根据患者情况给予个体化治疗方案，并进行长期规范化管理，才能保证治疗效果。现针对1例肺癌脑转移患者抗癫痫个体化治疗过程进行分析，报告如下。

1　病例资料

某男性患者，58岁，于2014年6月因“咳嗽、咳痰”于当地医院住院治疗，行胸部CT示：右肺下叶背段占位性病变并阻塞性炎症，双肺感染性病变。后行纤维支气管镜检查示：右肺下叶基底段支气管开口处新生物，纤维支气管镜刷片示：中低分化鳞状细胞癌，新生物病检示：中分化鳞状细胞癌。后于2014年6月7日在当地医院住院治疗，予抗感染、化痰、抗肿瘤等治疗后症状好转，建议患者手术治疗，患者拒绝。于2014年7月10日患者入当地医院肿瘤中心行肺部病灶放疗，后复查胸部CT检查示：病灶较前缩小，后于2014年9月13日、11月8日、12月17日给予“多西他赛注射液120 mg、第1日+顺铂30 mg、第1～3日”化疗3周期。2015年2月21日，患者出现头痛，伴恶心呕吐，就诊于肿瘤科，完善头颅磁共振成像检查提示：肺癌脑转移。为预防患者随着病情进展出现癫痫发作，予以患者口服丙戊酸钠片抗癫痫治疗。于2015年2月26日行全脑放疗，未足疗程患者即要求出院。1周前，患者出现全身抽搐，以口角、双手、头部为主，伴有吐词不清，舌发僵，患者神志清楚，无恶心、呕吐，无头晕、头痛，无心悸、胸闷，无腹胀、腹泻，无大小便失禁等不适，现为求进一步诊治收入院。

既往史：有慢性胃炎病史，近日感剑突下不适，未行特殊处理；否认高血压病、冠心病、糖尿病、肝炎、结核病等病史；否认手术及外伤史；否认食物及药物过敏史；有吸烟史10余年，目前已戒。本次入院检查：体温36.8 ℃，血压(收缩压/舒张压)110/80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，脉搏83次/min，心律齐；一般情况尚可，心、肺、腹部检查无明显异常；无外周神经病变体征。入院辅助检查：血常规、尿常规和大便常规检查无明显异常；癌胚抗原3.45 ng/ml；肝、肾功能无明显异常；电解质水平检查结果显示，钾离子浓度3.10 mmol/L，其余无明显异常。结合患者既往病史及入院辅助检查结果，初步诊断：(1)肺癌脑转移放疗后；(2)慢性胃炎。

2　治疗经过

患者入院后间断口角抽搐，给予甘露醇注射液脱水减压、注射用泮托拉唑钠抑酸护胃、注射用血栓通改善循环、丙戊酸钠片抗癫痫，并给予营养支持治疗。患者口服丙戊酸钠片后仍间断口角抽搐，不能言语，单药效果不佳，于2015年5月24日请神经内科会诊，建议使用丙戊酸钠片0.4 g、口服、1日3次，卡马西平片200 mg、口服、1日1次抗癫痫治疗，经沟通后患者同意治疗。2015年5月27日，患者嘴角抽搐较前明显减少，言语较前好转，可发声简单短词汇，无四肢抽搐，意识正常，剑突下不适较前减轻，无明显头晕、头痛、心悸、胸闷、恶心、呕吐、腹胀、腹泻等不适，大小便正常，表明目前治疗有效，但患者言语功能未完全恢复，必要时需调整卡马西平用量。针对患者脑转移抗癫痫治疗方案，临床药师分析建议进行血药浓度监测，制定个体化给药方案，临床医师予以采纳。收集患者达稳态浓度的血样，用高效液相色谱法法测定谷浓度，检测结果为：卡马西平3.86 μg/ml，丙戊酸钠63.41 μg/ml。

3　药学监护

3.1肺癌脑转移患者抗癫痫治疗时机

脑转移在晚期非小细胞肺癌中较为常见，约10%～25%的患者诊断时已出现中枢神经系统转移，40%～50%患者在治疗中出现中枢神经系统转移。患者常出现颅内压增高，如出现恶心、呕吐及头痛等症状；脑转移的部位通常位于脑白质和灰质交界区，患者可出现某一功能区的功能异常，如单肢运动或感觉异常、走路不稳等[2]。肺癌脑转移患者癫痫发病率较高，20%～40%的脑肿瘤患者在尚未确诊前会出现癫痫，另有20%～40%的患者会随着病情的发展出现癫痫发作。癫痫临床表现复杂，早期及时发现对改善患者预后具有重要意义。确诊后，应合理应用抗癫痫药、脱水剂及激素类药物，防止癫痫再次发作[3]。对于未曾出现过癫痫症状的脑转移瘤患者，是否应常规预防性抗癫痫治疗仍存在争议，《脑转移瘤治疗的循证医学指南》认为，对此类患者不建议常规应用抗癫痫药(3级)[4]。

3.2抗癫痫个体化治疗方案选择

卡马西平是癫痫大发作和部分性发作时的首选药物之一；而丙戊酸钠对各种类型癫痫发作均有一定的疗效，为一线广谱抗癫痫药[5]，两者对癫痫的作用机制不同。卡马西平可以阻滞钠通道，而丙戊酸钠则主要抑制电压敏感性钠离子通道、抑制中枢神经系统内γ-氨基丁酸代谢酶。相关研究结果表明，癫痫发作时，可第一时间应用丙戊酸钠和卡马西平联合治疗，疗效明显较单药方案好[6]。

卡马西平与丙戊酸钠联合进行抗癫痫治疗，在增加疗效的同时，也存在明显相互作用。卡马西平是强有力的肝酶诱导剂，使肝微粒体内肝药酶CYP系统活性增加，从而增加丙戊酸钠在肝脏的代谢，使丙戊酸钠血浓度降低[7-8]。研究结果表明，单独使用丙戊酸钠的患者在开始应用卡马西平之后，丙戊酸钠浓度会有所下降，在停用卡马西平之后，药物浓度重新上升；丙戊酸钠介入卡马西平的应用治疗之后，卡马西平活性代谢物环氧化浓度提升、半衰期延长[9]。而丙戊酸钠对卡马西平的影响观点不一，有研究结果表明，当丙戊酸钠的日剂量>19 mg/kg时，丙戊酸钠会增加卡马西平的清除率，该现象可能与丙戊酸钠的高蛋白结合率有关，当体内的丙戊酸钠达到一定浓度时，可将卡马西平从蛋自结合型中置换出来，从而加速卡马西平的代谢，但其机制尚不清楚，还需要进一步研究[8]。

目前，临床治疗各种类型癫痫时多采用丙戊酸钠和卡马西平联合用药[10-11]，但由于两者有效血药浓度范围窄[12]，药动学个体间差异大，联合应用时会发生药物相互作用，且需考虑患者长期用药这一因素，故在制订用药方案时有一定困难。因此，临床药师建议治疗时进行血药浓度监测，以便确定最佳治疗剂量，并减少不良反应的发生。

3.3根据血药浓度制定与调整个体化给药方案

在血药浓度监测中，一般建议2药治疗浓度范围为卡马西平4～12 μg/ml，丙戊酸钠50～100 μg/ml[12-13]。本调查中，患者血药浓度为：卡马西平3.86 μg/ml，丙戊酸钠63.41 μg/ml，由结果可知，丙戊酸钠血药浓度在有效剂量范围内，卡马西平低于有效剂量范围，临床治疗时需根据病情控制情况调整药物剂量，但需遵循抗癫痫药物从小剂量开始，逐渐增量的原则[14]。根据检测结果结合患者目前症状(如抽搐症状较前减轻，但言语功能未完全恢复)，临床药师建议调整治疗方案为：卡马西平用量200 mg，口服，1日2次。但随着卡马西平血药浓度进行性升高，可能会导致丙戊酸钠血药浓度进行性下降，故应继续监测患者血药浓度的变化情况，逐渐调整至最佳剂量，如患者症状缓解，可逐渐将甘露醇减量，余治疗不变。

3.4对患者的用药教育

患者应用抗癫痫药治疗后，无明显口角抽搐，发音较前明显好转，要求出院。此时对患者进行出院健康教育：注意休息，避免受凉、劳累，坚持遵医嘱服药；监测卡马西平、丙戊酸钠血药浓度，以调整药物用量；警惕抗癫痫药所致不良反应，如过敏反应、肝功能异常、认知缺陷、共济失调和肝药酶CYP系统的异常等；整个治疗期间应每月复查血常规，每季度作血生化检查等[15]。

临床药师通过查阅脑转移抗癫痫治疗指南和抗癫痫治疗最新研究进展，对该患者抗癫痫治疗时机和个体化治疗方案的选择进行深入分析，根据血药浓度检测结果提出用药调整建议，得到临床医师的认可，并被采纳。由上可见，临床药师在本次患者个体化治疗方案的制订方面发挥了积极作用，如通过提醒患者服用抗癫痫药及监测血药浓度的注意事项，提高了监测结果的准确性；在得到准确的监测结果后，与医师进行相互沟通，提高患者的用药疗效，增强了对血药浓度监测必要性的认识；通过建立患者个人的详细资料及血药浓度监测档案，为患者“量体裁衣”等[16]，提高了临床用药的安全性和有效性。

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Pharmaceutical Care for One Brain Metastasis Patient with Lung Cancer in Individualized Anti Epilepsy Treatment by clinical Pharmacists

YANG Lei1, WANG Linhai2, LIN Yiju1, ZHAO Qizou1, NIE Caixia1, ZOU Zhimu1, YIN Simin1

(1.Dept.of Pharmacy, Yunnan Dali the First People’s Hospital, Yunnan Dali 671000, China; 2.Dept.of Pharmacy, Hubei Shiyan People’s Hospital, Hubei Shiyan 442000, China)

OBJECTIVE：To probe into the role of clinical pharmacists in individualized anti epilepsy treatment. METHODS: The clinical pharmacists participated into the process of individualized anti epilepsy treatment, adjusted the treatment scheme of anti epilepsy and analyzed the rationality of clinical medication. RESULTS&CONCLUSIONS: The clinical pharmacists go into the clinic, assist the clinicians to formulate individualized anti epilepsy treatment scheme, and develop medication education for patients, so as to promote the rational drug use and improve the treatment level of clinical medication.KEYWORDSClinical pharmacists; Epilepsy; Individualized treatment; Blood concentration monitoring; Rational drug use

2015-11-04)

主管药师。研究方向：临床药学。E-mail:dlysmysm@126.com

R971；R979.1

A

1672-2124(2016)07-1003-03

10.14009/j.issn.1672-2124.2016.07.051

*药师，硕士。研究方向：临床药学。E-mail:yanglei851005@163.com