临床药师参与心脏瓣膜置换术后并发急性肾衰竭患者的抗凝治疗

成云兰，夏宗玲

(苏州大学附属第三医院药事科，江苏 常州　213000)



临床药师参与心脏瓣膜置换术后并发急性肾衰竭患者的抗凝治疗

成云兰*，夏宗玲#

(苏州大学附属第三医院药事科，江苏 常州213000)

目的：探讨临床药师参与心脏瓣膜置换术后并发急性肾衰竭患者的抗凝治疗、协助医师制订连续肾脏替代疗法(continuous renal replacement therapy，CRRT)用药方案的实践。方法：临床药师参与3例典型心脏瓣膜置换术后并发急性肾衰竭患者的药物治疗过程，阐明心脏瓣膜置换术后并发急性肾衰竭的三大常见原因及其CRRT抗凝治疗方案，根据不同病因制订个体化的CRRT抗凝方案，并跟进治疗效果，提供药学服务，调整治疗方案。结果：医师接受了临床药师的治疗建议，患者治疗过程顺利，病情好转出院。结论：临床药师根据自身掌握的疾病病理生理特点和药学知识，可以有效地协助医师确立更适当的个体化治疗方案。

心脏瓣膜置换术； 抗凝治疗； 急性肾衰竭； 连续肾脏替代疗法

急性肾衰竭(acute renal failure，ARF)是心脏瓣膜置换术后的严重并发症之一，发生率为1%～10%，ARF的病死率高达45%～90%，故积极有效的治疗十分必要[1]。心脏瓣膜置换术后并发ARF的原因很多，如：术前肾功能不全或心功能不全，术后低心排血量是造成肾功能不全和肾衰竭的主要原因；另外，手术时间长、人工心肺机的机械作用、早期低心排血量、心搏骤停、严重心律失常、肺功能不全、大量输注库存血等均可影响血流动力学，引起有效循环血量不足，使肾素-血管紧张素系统兴奋，血管升压素分泌增多，从而使肾血流量减少，肾小球滤过率下降，最终导致肾损害[2]。不论是何种原因引起的ARF，术后往往都需要行连续肾脏替代疗法(continuous renal replacement therapy，CRRT)和相应的对症支持治疗，但CRRT治疗过程中的抗凝方案却需根据患者个体情况、临床表现、疾病发展进行个体化制订。现分析讨论临床药师参与3例典型心脏瓣膜置换术后并发ARF患者CRRT抗凝治疗的药学实践，以期对今后工作有所指导和启示。

1　病例资料

病例1：女性患者，21岁，因“体检发现房间隔缺损半年”入院。诊断为先天性心脏病(房间隔缺损)、三尖瓣重度关闭不全、二尖瓣轻-中度关闭不全、中度肺动脉高压。入院后排除手术禁忌在全麻体外循环下行“房间隔缺损修补+人工机械三尖瓣置换+二尖瓣成形”术，术程6.17 h，术后安返心胸外科监护室(cardiac intensive care unit，CICU)。术后第2日心电监护示心率(HR)138次/min，血压(Bp，收缩压/舒张压)79/48 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，中心静脉压(CVP)14 mmHg，意识尚失、呼吸减慢，小便困难、量少，急查活化部分凝血活酶时间(APTT)137.4 s，凝血酶原时间(PT)39.2 s、国际标准化比值(INR)3.37，丙氨酸氨基转移酶(ALT)3 663 U/L、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)6 805 U/L，血肌酐(Cr)250 μmol/L。立即给予输注血浆、血小板、冷沉淀控制出血，气管插管、CRRT稳定内环境，血管活性药物等对症支持治疗。临床药师会诊后认为患者处于消耗性低凝血期并逐渐进入继发性纤溶亢进期，已经出现失血性休克，建议在输注血浆、血小板的同时加用注射血凝酶和止血剂氨甲环酸止血治疗，同时CRRT选择无肝素抗凝法，降低继续出血的风险。连续治疗9 d后，患者生命体征逐渐平稳，拔除气管插管、停用血管活性药物，患者凝血机制逐渐恢复正常。临床药师建议CRRT加用低分子肝素首剂量60～80 IU/kg、维持量30～40 IU/kg体外抗凝，降低CRRT时管路堵塞风险，防止机械瓣膜血栓形成。继续治疗4 d后，患者肝功能和凝血功能逐渐恢复，开始华法林抗凝治疗，并根据INR调整药物剂量。经治疗后患者好转出院。

病例2：女性患者， 61岁，因“风湿性心脏病术后15年，活动后胸闷、乏力1年”入院。诊断为风湿性心脏病、二尖瓣狭窄伴关闭不全、二尖瓣狭窄扩张术后、心房颤动、心功能Ⅲ级。入院后排除手术禁忌在全麻体外循环下行“二尖瓣、主动脉瓣机械瓣置换+三尖瓣成形术”，手术用时3.917 h，手术顺利，术后安返CICU。术后血压70/42 mmHg，尿量不足20 ml/h，CVP 6～7 mmHg，Cr 210 μmol/L并进行性升高，血清钾离子浓度5.07 mmol/L，全身组织水肿，当日查APTT 34.7 s，D-二聚体4.1 mg/L，ALT 351 U/L，AST 185 U/L，直接胆红素63 μmol/L，血小板计数(PLT)61×109/L。立即给予呼吸机辅助呼吸，肝素抗凝法CRRT治疗维持内环境，血管活性药物维持循环，输注少白红细胞、病毒灭火冰冻血浆、人凝血酶原复合物及补充血容量等对症支持治疗。患者无凝血功能异常，血液透析2 d后PLT降至45×109/L。临床药师会诊建议停用肝素抗凝法，使用枸橼酸抗凝法CRRT，同时给予华法林2.5 mg抗凝治疗。连续枸橼酸抗凝法CRRT治疗5 d后，患者病情平稳，肾功能逐渐恢复，停止CRRT治疗。临床药师建议继续华法林抗凝治疗，并根据INR调整药物剂量。经治疗后患者好转出院。

病例3：男性患者，50岁，因“反复胸闷气促1月余”入院。诊断为二尖瓣脱垂伴关闭不全，肺动脉高压，高血压病，糖尿病。入院后在全麻体外循环下行“二尖瓣瓣环成形”术，手术用时4.5 h，手术顺利，术后安返CICU。术后出现血尿，实验室检查提示血红蛋白、红细胞计数、PLT进行性下降，Cr 366 μmol/L，AST 136 U/L，乳酸脱氢酶 124 U/L。给予血管活性药物、输血、冷沉淀、血小板对症支持治疗无好转，立即急诊全麻体外循环下行“二尖瓣机械瓣置换”术，手术用时5.25 h，手术顺利，术后安返CICU。术后临床药师会诊，建议采用枸橼酸钠抗凝法CRRT，并口服华法林抗凝治疗，治疗过程监护肝功能、血常规，如出现肝功能进一步损伤则考虑调整CRRT抗凝方案。持续床边CRRT治疗14 d后，患者生命体征平稳，氨基转移酶、红细胞计数、血红蛋白、血小板计数恢复正常，转入普通病房。

2　讨论

2.1CRRT抗凝剂的选择

CRRT常用的抗凝剂为普通肝素、低分子肝素、无肝素和局部枸橼酸钠[3-4]，也有使用华法林抗凝的报道[5]。临床药师应全面考虑患者发生ARF的原因及临床表现，参与制订最佳抗凝方案。以上3例患者分别代表了瓣膜置换术后致ARF的3大原因：弥散性血管内凝血(disseminated or diffuse intravascular coagulation，DIC)合并多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)、低心排血量合并血小板减少症、溶血性急性肾功能不全。

患者1术后第2日发生急性肝损害、肾衰竭、出血性休克，APTT、PT均显著延长，INR显著升高，DIC合并MODS的诊断明确。患者处于消耗性低凝血期并逐渐进入继发性纤溶亢进期，已经出现失血性休克，失血导致血液中的凝血因子大量丧失，故建议在输注血浆、血小板的同时加用注射用血凝酶和止血剂氨甲环酸止血治疗。田惠玉等[6]报道，对于高出血风险的MODS患者，采用小剂量肝素抗凝更能保证血液滤过治疗的顺利进行，但当APTT>正常值2倍及2倍以上时，应使用无肝素法CRRT。Morabito等[7]研究结果显示，对于心脏术后合并重度肾功能不全的危重患者，无局部抗凝条件可采用非抗凝策略，对于高出血风险的患者进行无抗凝剂CRRT，应注意用肝素化0.9%氯化钠注射液预冲管路、置换液前稀释和高血流量(200～300 ml/min)，以减少凝血可能。与低剂量肝素相比，无抗凝策略既不影响管路寿命，又不增加出血风险。该患者目前处于纤溶亢进期，出血风险高，药师建议使用无肝素法CRRT，阻止APTT的进一步延长，降低患者出血风险。无肝素法连续透析9 d后，患者肝损害好转，无出血，凝血功能逐渐恢复正常，此时患者一方面需继续补充凝血酶降低出血风险，一方面行CRRT时需抗凝以保证体外管路及滤器的通畅。因此，该患者的抗凝难点在于如何同时保证抗凝治疗和CRRT抗凝的有效性，且不发生出血、滤器或管路堵塞等不良事件。临床药师建议加用低分子肝素60～80 IU/kg、维持量30～40 IU/kg体外CRRT抗凝，既保障了CRRT的顺利进行，又可以有效降低瓣膜置换术后栓塞的风险。经治疗后，患者MODS、DIC得以纠正，开始华法林常规抗凝治疗。2010年《ICU中血液净化的应用指南》中指出，高出血风险患者的CRRT建议局部抗凝，目前常用枸橼酸抗凝法。但药师会诊后认为该患者不适合使用该抗凝方法，原因为患者合并肝功能异常，同时存在低血压、组织灌注不足、缺氧、MODS，在长程的局部枸橼酸抗凝CRRT治疗中，会有大量枸橼酸进入体内，而此时机体对枸橼酸的清除能力可能也会发生异常，易导致枸橼酸蓄积，引起低钙血症、代谢性酸碱紊乱等，故药师未建议使用枸橼酸钠抗凝法。

患者2术后因低心排血量出现ARF，氨基转移酶升高，PLT 61×109/L，肝素抗凝法CRRT治疗2 d后PLT进行性下降至45×109/L。临床药师会诊后考虑血容量不足导致低血容量性休克，并发急性肾功能损伤，建议加强患者补液后的监护，以防出现水钠潴留，保证出入量平衡，患者红细胞计数、PLT降低一方面考虑术中失血，另一方面考虑为抗凝药肝素引起的可能[8-9]。葛卫红等[10]报道，枸橼酸钠通过络合钙离子，从而阻断其参与凝血过程，产生抗凝作用，在CRRT过程中枸橼酸仅在体外动脉端输入，从而可防止管路部分血液凝固，在体外循环末端输注钙离子从而使回心血液钙离子浓度维持在正常的生理水平，不影响体内的凝血过程。因此，枸橼酸既可以有效地进行抗凝，又不致于增加患者出血的风险，也不会像肝素一样诱导血小板计数降低，甚至还有抗炎和抗氧化应激作用，该患者进行CRRT时使用枸橼酸是一个良好的选择，故建议停用肝素抗凝法，改为枸橼酸钠体外抗凝法，以防PLT进行性下降，同时输注血小板。经治疗后，患者肾功能逐渐恢复，PLT基本恢复正常。

患者3术后出现人工机械瓣环引起瓣周红细胞损害，游离血红蛋白增多，超过游离血红蛋白的“肾阈”后出现血红蛋白尿，血红蛋白阻塞肾小管，导致溶血性出血合并ARF。该患者术后发生瓣环周围组织溶血性出血，PLT降低，复查凝血功能尚可，未发生全身DIC，氨基转移酶应激性升高，未出现严重的肝损害，可使用枸橼酸钠抗凝，但需严密监测枸橼酸累积的风险[11]。故临床药师建议术后CRRT采用枸橼酸钠抗凝法，由于枸橼酸钠仅在体外发挥抗凝作用，不影响体内凝血过程，需同时服用华法林预防血栓栓塞事件。经治疗后，患者好转出院。

2.2华法林抗凝给药时间的监护

体外循环下心脏手术有关出凝血的主要并发症为术中、术后出血和血栓形成或血栓栓塞。Langstrom等[12]发现，体外循环下心脏手术术中和术后2 d，凝血因子(FVⅡ)显著低于术前，凝血瀑布激活，大量凝血因子消耗，致使血液呈低凝状态。另外，术后机体应激纤维蛋白原反应性增高，以及术后输血和血浆制品，补充了纤维蛋白原和部分凝血因子，造成术后24 h后的血液呈现高凝状态，一旦有外来因素影响，则可发生血栓形成或血栓栓塞。因此，瓣膜置换术后患者，应尽早给予抗凝治疗。刁明强等[13]研究结果显示，机械瓣膜置换术后早期有凝血、纤溶、血小板等系统功能紊乱，机体总体呈低凝状态，华法林抗凝真空期并无血栓形成的危险，术后2 d给予华法林即可降低出血风险又可达到有效预防血栓栓塞风险的可能。同时，还应结合患者的病情，评估出血与栓塞风险。临床药师会诊分析，患者1术后第2日出现DIC、出血性休克，凝血机制紊乱，INR高达4.96，处于低凝期，因此建议停用华法林；术后第10日患者开始间断血液滤过，凝血功能逐渐恢复；术后第15日，PT/INR恢复至12.2 s/1.06后，临床药师建议开始口服华法林起始剂量1.5 mg抗凝治疗，根据INR调整治疗方案，并根据《华法林抗凝治疗中国专家共识》[14]和美国胸内科医师学会第9版《抗栓治疗及预防血栓形成指南》(ACCP9)[15]制订INR的目标范围为2.0～3.0。患者2和患者3术后发生ARF，但都未出现凝血功能异常，根据文献报道患者24 h后将进入高凝状态，故药师建议在瓣膜置换术后第2日给予华法林2.5 mg、每晚1次抗凝治疗。医师采纳了药师的建议，这2例患者分别在给药后4、6 d抗凝达标。

2.3临床药师参与抗凝治疗的作用

临床药师在抗凝方案制订中，需全面考虑患者术后发生急性肾功能不全的原因，结合实验室检查结果和治疗指南、循证医学证据及相关文献报道，提出有理有据的抗凝治疗方案。在方案执行过程中，不仅需监护疗效，还需要给予全面的药学监护，包括患者用药依从性的监护、治疗药物安全性的监护，如华法林不良反应的监护、CRRT期间其他联合用药的监护。虽然华法林血浆蛋白结合率高，不易被血液净化清除[16]，但CRRT有可能对患者联用的其他药物的清除速率产生影响，从而改变这些药物的体内代谢过程而影响药效。

2.3.1华法林所致不良反应的监护：华法林的疗效存在显著的个体差异和种族差异，过量使用可导致出血，长期用药的出血发生率约为4%，出血危险性可达1%～5%[17]，肝功能受损患者服用同等剂量华法林后的INR较肝功能正常者偏高，且易导致出血并发症[18]。3例患者均有不同程度的肝功能损伤，临床药师需更严密地加强凝血功能监测，降低出血风险。同时也有华法林引起自身免疫性肝炎[19]、眼玻璃体出血致视物不清[20]的报道等，临床药师在药学查房过程中都需要予以重视，一旦发现应及时与临床医师沟通，制订相应处理方案。

2.3.2华法林与药品、食品相互作用的监护：华法林作为维生素K拮抗剂，与多种药品、食品存在相互作用，如广谱抗菌药物、胺碘酮、非甾体抗炎药、维生素K含量高的蔬菜、具有代谢酶抑制作用的果汁(葡萄柚汁)等。临床药师需监护患者用药过程中是否联用对华法林疗效影响大的药品，如含维生素K的肠内营养制剂、胺碘酮、氟比洛芬、广谱抗菌药物等，并及时在停用影响药物后监测PT和INR，适当调整华法林用量。同时，需对患者进行用药期间生活饮食、用药方面的教育，建议患者合理膳食、荤素搭配、适量食用对华法林疗效有影响的食物，同时不建议患者强行记忆维生素K含量高的饮食品种，或禁食这类食物，以防降低生活质量，产生焦虑紧张情绪。

综上所述，对于心脏大手术术后发生ARF的患者，药师应分析发生肾功能不全的原因，评估患者的出血风险和血栓风险，根据实验室检查结果，制定CRRT抗凝策略。机械瓣置换术患者合并DIC出血期，存在抗凝与促凝的治疗矛盾，药师应根据患者病情的发展给出抗凝治疗建议，及时跟踪和调整治疗方案。对于没有全身出血风险的患者，药师也应大胆提出抗凝治疗建议，使患者获益。在这3例病例中，药师参与了整个术后抗凝治疗全过程，对患者病情的好转起到了积极的作用。

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Anticoagulant Therapy for Patients with Acute Renal Failure After Cardiac Valve Replacement by Clinical Pharmacists

CHENG Yunlan, XIA Zongling

(Dept.of Pharmacy, the Third Affiliated Hospital of Soochow University, Jiangsu Changzhou 213000, China)

OBJECTIVE：To probe into the participation of clinical pharmacists in anticoagulant therapy for patients with acute renal failure after cardiac valve replacement, and the assist for clinicians in formulation of medication scheme of continuous renal replacement therapy(CRRT). METHODS: The clinical pharmacists participated into the whole therapeutic process of three patients with acute renal failure after typical cardiac valve replacement, explained three common causes of acute renal failure after typical cardiac valve replacement and the CRRT anticoagulant therapy scheme and formulated the individualized scheme according to different causes, so as to provide pharmaceutical care for patients and adjust the therapeutic scheme. RESULTS: The clinicians

the suggestions provided by the clinical pharmacists. The patients got better and discharged from hospital. CONCLUSIONS: The clinical pharmacists can effectively assist the clinicians to establish more appropriate individualized therapeutic scheme according to their own mastery of disease pathology physiology characteristics and the medicine knowledge.

Cardiac valve replacement; Anticoagulant therapy; Acute renal failure; Continuous renal replacement therapy

2016-01-29)

副主任药师。研究方向：医院药学、抗凝药临床个体化用药的研究。E-mail：lysaxia@163.com

R973+.2

A

1672-2124(2016)07-0997-04

10.14009/j.issn.1672-2124.2016.07.049

*副主任药师。研究方向：医院药学。E-mail：chengyunlancz@163.com