间苯三酚治疗晚期先兆流产的药学监护Δ

黄　桦，李力任，杨彩华，卢珊珊，柳汝明，田玉芹，张　峻#

(1.昆明医科大学第一附属医院临床药学科，云南 昆明　650032； 2.南方医科大学南方医院药学部，广东 广州　510515； 3.昆明医科大学第一附属医院妇产科，云南 昆明　650032)



·药学监护·

间苯三酚治疗晚期先兆流产的药学监护Δ

黄桦1*，李力任2，杨彩华2，卢珊珊1，柳汝明1，田玉芹3，张峻1#

(1.昆明医科大学第一附属医院临床药学科，云南 昆明650032； 2.南方医科大学南方医院药学部，广东 广州510515； 3.昆明医科大学第一附属医院妇产科，云南 昆明650032)

目的：探讨临床药师参与使用间苯三酚治疗晚期先兆流产患者的药学实践。方法：针对1例晚期先兆流产患者应用间苯三酚保胎治疗的案例，临床药师参与该患者的治疗过程，提供药学监护，对间苯三酚是否可用于治疗晚期先兆流产进行分析和探讨。结果：临床药师积极协助医患沟通，促进治疗安全、有序地开展，在临床药物治疗工作中发挥了一定作用。结论：间苯三酚可用于先兆流产抑制宫缩，但属超药品说明书适应证用药，除用药前应让患者知情同意外，还应加强用药过程中的药学监护。

间苯三酚； 先兆流产； 药学监护

先兆流产是妇产科常见疾病，患者宫腔内血肿或个体子宫敏感性高等各种原因可引发子宫收缩，故需使用宫缩抑制剂控制子宫张力，减缓疼痛，减弱宫缩引发的胎膜剥离，减少流血量，从而达到保胎的目的。间苯三酚为亲肌性非阿托品非罂粟碱类纯平滑肌解痉药，目前在妇产科主要用于产程延滞、痛经的相关治疗，用于抑制宫缩、治疗先兆流产仍不多见。现结合临床实例，对1例晚期先兆流产患者住院期间应用间苯三酚保胎治疗的案例进行分析和讨论，旨在为先兆流产患者宫缩抑制剂的选择提供参考。

1　病例资料

某女性患者，29岁，身高163 cm，体质量79 kg。因“停经18周，宫颈环扎术后，阴道少量流血伴下腹隐痛2 d”于2015年7月20日凌晨4:40轮椅急诊入院。患者平时月经规则，11岁初潮，月经周期3～4 d/30 d，量中，无痛经。末次月经2015年3月15日。停经40余日查血人绒毛膜促性腺激素提示妊娠，妊娠7周于外院行早期妊娠B超检查，证实“宫内早期妊娠、存活”。妊娠期在外院定期产检，于6月25日行宫颈环扎术，7月18日凌晨感下腹隐痛，伴少量阴道流血，休息后疼痛消失，7月19日晚自觉下腹胀痛，遂急诊入院。妊娠期饮食、睡眠良好，大、小便正常，体质量增加9 kg。入院体格检查：体温36 ℃，脉搏85次/min，呼吸18次/min，血压(收缩压/舒张压)137/80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，宫高13 cm，腹围93 cm，可扪及宫缩，胎心141次/min，未行肛门检查。患者“孕3产0”，2010年妊娠10周胚胎停育，2014年妊娠15周自然流产。其他无特殊。B超检查结果示：(1)妊娠18周，宫内单活胎；(2)胎儿左侧肾盂轻度分离；(3)宫颈机能不全？(宫颈内口扩张，呈漏斗状，内口分离1.3 cm，扩张长度2.3 cm，剩余宫颈长1.2 cm)。根据患者停经史、产检及检验、检查情况，入院初步诊断为：(1)宫颈机能不全(宫颈环扎术后)；(2)先兆流产；(3)不良妊娠、围产史；(4)“孕3产0”，妊娠18周，单活胎。

2　治疗经过

患者入院后即给予间苯三酚80 mg(湖北午时药业股份有限公司，批准文号：国药准字H20060385，规格：40 mg/支)+0.9%氯化钠注射液500 ml静脉滴注、黄体酮注射液40 mg肌内注射。7月21日宫缩较7月20日有所减轻，腹痛有所缓解，阴道流血量减少，无阴道流液，维持原治疗方案。7月22日腹痛较入院时明显缓解，已无宫缩，无阴道流血、流液，继续目前方案保胎治疗。7月23日复查B超：宫颈内口闭合，宫颈长度约3.2 cm，无宫缩，无阴道流血、流液，予以出院。

3　药学监护

3.1导致该患者晚期先兆流产的主要原因

导致先兆流产的原因主要有胚胎因素(主要指染色体异常)、母体因素(包括全身性疾病、生殖器官异常、内分泌异常、不良习惯等)、免疫功能异常和环境因素。结合患者的主诉、既往史和现病史可知，导致其晚期先兆流产的原因主要是母体因素，即宫颈机能不全。宫颈机能不全是指先天或后天性宫颈内口形态、结构和功能异常引起的非分娩状态下宫颈病理性扩张现象，是引起中期妊娠反复或习惯性流产、早产的原因之一。宫颈环扎术是治疗宫颈机能不全的主要治疗手段，其目的在于修复并建立正常的子宫颈内口形态和功能，尽可能加强子宫颈管的张力，协助子宫颈内口承担妊娠后期胎儿及胎儿附属物的重力；最佳手术时间为妊娠14～18周[1-2]。该方法操作简单，对患者和胎儿的干扰小，术程短，出血少，恢复快，成功率高，但由于精神心理因素及术中对宫颈的牵拉刺激等影响，部分患者术后可出现子宫收缩，因此术后宜配合宫缩抑制治疗[3-4]。术后静脉滴注间苯三酚治疗可以降低子宫肌纤维张力及子宫下段负荷，缓解术后宫缩，延长妊娠时间。该患者于6月25日(妊娠14+5周)于外院行宫颈环扎术，询问患者得知其术后至此次入院前未予以宫缩抑制治疗，不排除这可能是导致该患者宫颈环扎术后晚期先兆早产的1个原因。

3.2先兆流产的宫缩抑制剂选择

先兆流产指妊娠28周前出现少量阴道流血，常为暗红色或血性白带，无妊娠物排出，随后出现阵发性下腹痛或腰背痛；分为妊娠12周前的早期先兆流产和妊娠12周后的晚期先兆流产[5]。先兆流产的治疗，除针对早期先兆流产的原因如黄体功能不足、免疫因素、血栓前状态等，以及晚期先兆流产的原因如宫颈机能不全、子宫发育异常、合并严重内科疾病、不良生活习惯等外，使用宫缩抑制剂是抑制妊娠物排出的有效手段。早期先兆流产患者出现明显宫缩时，应权衡利弊使用宫缩抑制剂；但对晚期先兆流产的患者则应尽早应用宫缩抑制剂[6]。

该患者为晚期先兆流产，且入院时可扪及宫缩，应尽早使用宫缩抑制剂。目前临床常用的宫缩抑制剂主要有钙通道阻滞剂硝苯地平、前列腺素抑制剂吲哚美辛、β2肾上腺素能受体兴奋剂利托君以及缩宫素受体拮抗剂阿托西班[7-9]。其中，阿托西班适用于妊娠24～33周的妊娠期妇女；利托君禁用于妊娠不足20周的妊娠期妇女，且由于其在兴奋β2受体的同时，也有弱的兴奋β1受体的作用，因此用药后心血管系统不良反应比较明显，也影响糖代谢[6，8-9]；硝苯地平在妊娠9～18 d兔的生殖毒性实验中显示出对胎兔有剂量依赖性远端肢体残缺[10]，而吲哚美辛可通过胎盘屏障，且有文献报道，妊娠14～23周宫颈机能不全行宫颈环扎术后的患者应用吲哚美辛，与安慰剂组比较，无明显效果[11]，上述2药目前主要推荐用作抑制早产宫缩[7]。该患者入院时妊娠18周，以上4种宫缩抑制剂均不推荐使用。而曾经较常用于抑制宫缩的硫酸镁，因其长期应用可引起胎儿骨骼脱钙，造成新生儿骨折，美国食品药品监督管理局已将其妊娠期用药安全性分类由A类降为D类，且不再推荐作为宫缩抑制剂使用[7]。间苯三酚作为亲肌性非阿托品非罂粟碱类纯平滑肌解痉药，与其他平滑肌解痉药相比，其特点是在足以产生解痉效果的剂量下不具有抗胆碱作用，在解除平滑肌痉挛的同时，不会产生一系列抗胆碱样副作用；对胃肠道、胆管括约肌、尿道括约肌和子宫的生理收缩没有影响，不干扰平滑肌正常的生理收缩节律和幅度，不会引起低血压、心率加快、心律失常等，对心血管功能影响极少；且动物实验未发现间苯三酚有致畸作用[12]；可用于妊娠20周前因各种原因引起的不规则宫缩、下腹胀痛或(和)阴道流血的先兆流产患者[8，13-15]。药师与临床医师讨论上述各宫缩抑制剂的优缺点，权衡利弊后决定为该患者选用间苯三酚；在使用间苯三酚及黄体酮支持治疗3 d后，该患者宫缩得到有效抑制，宫颈长度较入院时改善明显。

间苯三酚的说明书指出，其主要用于消化系统和胆道功能障碍引起的急性痉挛性疼痛，急性痉挛性尿道、膀胱、肾绞痛以及妇科痉挛性疼痛。严格意义上而言，其用于抑制宫缩属于超适应证用药。临床拟给予该患者间苯三酚抑制宫缩治疗，因此在用药前药师向患者及其家属告知了用药理由、治疗方案、预期效果以及可能出现的风险，征得患者及其家属的同意。与此同时，用药期间加强了对患者的药学监护。药师仔细询问患者得知，该患者既往无药物过敏史，治疗过程中药师针对该患者制定个体化的药学监护计划：(1)间苯三酚静脉滴注过程中，密切监测患者宫缩及阴道流血的缓解情况，视宫缩调整用量和滴注速度；(2)治疗过程中密切观察患者是否出现头晕、恶心、心悸等症状以及皮疹、荨麻疹等过敏反应。患者治疗过程顺利，期间未诉不适。

4　体会

该患者宫颈机能不全，为宫颈环扎术后晚期先兆流产，入院时有腹痛、阴道流血和宫缩等症状，宜尽早应用宫缩抑制剂。药师与临床医师根据患者情况，权衡利弊后，选择间苯三酚和黄体酮治疗，治疗3 d患者好转后出院。

间苯三酚为亲肌性非阿托品非罂粟碱类纯平滑肌解痉药，不具有抗胆碱作用，不良反应发生率低，推荐用于晚期先兆流产抑制宫缩。但由于间苯三酚用于抑制宫缩属超适应证用药，药师在用药前应积极协助临床医师从药学的角度向患者及其家属进行相关宣教，在保护患者知情权的同时，尊重患者的自主决定权；此外，药师还需为患者制订个体化药学监护计划，密切关注患者转归，在保证疗效的同时，监测药物治疗过程中可能发生的不良反应。

临床药师参与了该患者的整个治疗过程，积极协助医患沟通，促进治疗安全、有序地开展，在疾病的药物治疗中发挥了一定作用。通过该病例，提示临床药师在以后的工作中应充分发挥自身专业特长，真正担负起药物治疗和监护的责任，当好医师的参谋，确保安全、正确地用药。

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Pharmaceutical Care for Phloroglucinol on Late Threatened Abortion TreatmentΔ

HUANG Hua1， LI Liren2， YANG Caihua2， LU Shanshan1， LIU Ruming1， TIAN Yuqin3， ZHANG Jun1

(1.Dept.of Clinical Pharmacy, the First Affiliated Hospital of Kunming Medical University,Yunnan Kunming 650032, China; 2.Dept.of Pharmacy, Nanfang Hospital of Southern Medical University, Guangdong Guangzhou 510515, China; 3.Dept.of Gynaecology and Obstetrics, the First Affiliated Hospital of Kunming Medical University,Yunnan Kunming 650032, China)

OBJECTIVE：To probe into the pharmaceutical care for phloroglucinol on late threatened abortion treatment by clinical pharmacists. METHODS: The clinical pharmacists participated into the treatment process of one patient with phloroglucinol in treatment of late threatened abortion, provided pharmaceutical care for the patient, and then analyzed and investigate the safety and effectiveness of phloroglucinol. RESULTS: The clinical pharmacists actively assisted the clinicians to communicate with the patients, promoted the smooth development of treatment, which played important roles in the clinical drug treatment. CONCLUSIONS: Phloroglucinol can be used in the inhibition of the contractions. Yet the informed consent of patients before medication is necessary for the off-label drug use; and the pharmaceutical care during medication process is essential.

Phloroglucinol; Threatened abortion; Pharmaceutical care

2016-01-28)

国家自然科学地区基金资助项目(No.81360108)；云南省科技厅昆明医科大学应用基础研究联合专项基金资助项目(No.2013FB139)；云南省卫生科技计划项目(No.2014NS189)

主任药师，硕士生导师。研究方向：妊娠期用药安全性。E-mail：zhangjunyang@126.com

R984

A

1672-2124(2016)07-0980-03

10.14009/j.issn.1672-2124.2016.07.043

*主管药师，硕士。研究方向：妊娠期用药安全性。E-mail：282539702@qq.com