老年性哮喘药物治疗的研究进展

柏承文 单爱军 杨 颖 柏梅娇 余幸儿 高占良

(深圳市人民医院 暨南大学第二临床医学院急诊科，广东 深圳 518020)



老年性哮喘药物治疗的研究进展

柏承文 单爱军 杨 颖 柏梅娇 余幸儿 高占良

(深圳市人民医院 暨南大学第二临床医学院急诊科，广东 深圳 518020)

哮喘； 药物治疗

哮喘是一类全球性的呼吸系统疾病，患者主要表现为呼吸困难、反复发作的咳嗽、气流受限和喘息等。哮喘主要发生于青少年群体，65岁以上罹患哮喘者则称为老年性哮喘。近年来，随着全球气候、环境等因素改变，哮喘患者不断增加，总数大约有3亿多人，其中老年哮喘患者的比例约占6%～10%之间，呈逐年上升的趋势〔1〕。由于老年性哮喘有着不同于年青哮喘的特点，因此针对年轻人哮喘的治疗方案在治疗老年哮喘患者中并不能取得最佳效果。本文综述了目前各种哮喘治疗药物在老年病患中的应用，为提高对老年性哮喘的认识和进一步优化治疗方案提供参考。

1 老年哮喘特点

临床上把65岁以上罹患哮喘的人群归类为老年哮喘患者。这类人群除了普通的哮喘症状，如反复喘息、气促、胸闷、咳嗽外，通常还伴有劳力性的呼吸困难，支气管收缩下降及合并其他的慢性疾病，如慢性阻塞性肺疾病(COPD)、心功能降低以及肝肾功能减退等〔2〕。对老年哮喘患者的实验室检查有：呼出气一氧化氮的测量、肺功能、过敏原检测、血气分析等。研究显示，由于老年哮喘患者个体差异较大，中度至重度哮喘患者肺功能下降，长期使用药物副作用加大，进行性的病情加重等都不利于老年哮喘患者病情的控制，对老年哮喘的治疗也需要长时间的全面评估。

2 哮喘患者的药物治疗

2.1 吸入性药物

2.1.1 吸入糖皮质激素(ICS) 吸入ICS是治疗哮喘的基础用药，适当剂量的ICS有益于哮喘的控制。临床数据证实，长期低剂量的ICS可以达到控制哮喘的目的，此外，不同剂量的ICS会受生物利用度，药代动力学等因素的影响，其安全性和有效性也各有不同〔3〕。ICS也可以选择雾化吸入方式给药，在临床上两种给药方式均较常见。这类吸入ICS的吸入器通常有：剂量吸入器(MDI)、干粉吸入器(DPI)。最近，针对较小气道又设计出了优于传统的MDI，在等效计量的情况下，此类MDI可以吸入额外的细颗粒ICS〔4〕。

大多数哮喘患者在脱离ICS治疗后，会有病情复发甚至恶化的可能，哮喘表型的患者经ICS治疗后，复发率高达至25%～35%〔5〕。研究证实，吸入ICS治疗嗜酸性粒细胞增多引起的老年哮喘效果优于嗜中性粒细胞引起的老年气道炎症〔6〕。大量的临床实践证实，与老年人相比，年轻人更适应吸入ICS治疗哮喘，这也是老年哮喘患者使用ICS治疗哮喘依从性差的一个关键问题〔2〕。

2.1.2 吸入β2-受体激动剂 在哮喘治疗中，吸入性β2-受体激动剂是见效最快速的一类急救药物，这类吸入性β2-受体激动剂包括：短效β2-的激动剂(SABAS)和长效β2-受体激动剂(LABAs)。沙丁胺醇是迄今为止最常用的SABA，福莫特罗和沙美特罗是最常用的LABAs，在临床工作中，尤以沙丁胺醇与福莫特罗应用最广。在一些国家，沙丁胺醇与福莫特罗还可通过吸入及雾化吸入给药，临床上β2-受体激动剂的效果与给药方式之间没有关系〔7〕，但在操作上，吸入β2-受体激动剂比雾化更为简便，因此吸入β2-受体激动剂为治疗的首选方法。

适当吸入β2-受体激动剂后，β2-受体激动剂能够激活老年哮喘患者气道上β2-肾上腺素受体，使β2-肾上腺素数目增加，从而使气道光滑通畅。研究已经证实，老年人使用SABAS可以有效地减少哮喘患者的急性发作期，而沙丁胺醇则对年轻哮喘患者的治疗更有效果〔8〕，应注意的是，每周使用SABAS不应超过2～3次。患者应在哮喘发作的急性期之后快速使用长效支气管扩张剂，经常使用单独SABAS存在着一定的药物副作用。LABAs不能单独作为哮喘治疗的长期规律用药，长期单独使用LABAs会对心血管带来一定的副作用。

当单独应用低中等剂量ICS无法控制哮喘时，可联合应用LABAs，其有利于恢复患者的肺功能并减少症状，避免病情加重等〔9〕。一项针对老年哮喘患者的调查发现，每日推荐剂量使用LABA / ICS组合：41%的患者会因ICS同时51%的患者会因LABA导致轻微的不良后果。最常见的副作用是语音变化、咽痛、震颤等〔10〕。目前为简化治疗可将每日两次LABAs/ ICS简化为每日一次制剂，这样可在保证药效的前提下减少药物副作用。由此，茚达特罗/莫米松和维兰特罗/糠酸氟替卡松这两类联合制剂正在进一步的开发中。

2.1.3 吸入抗胆碱能药物 最常用的短效抗胆碱能药物为吸入异丙托溴铵，效果低于β2-受体激动剂，在临床上不是治疗哮喘的一线用药，但对于一些老年患者而言，其为特别好的响应失控哮喘抗胆碱能药物，每日一次联合ICS/LABA使用噻托溴铵可能会显著改善患者1 s用力呼气量(FEV1)和减少临床症状〔11〕。在许多国家，噻托溴铵是通过DPI干粉吸入器(美国纽约辉瑞药厂)或软气雾吸入器RESPIMAT(德国勃林格殷格翰)给药，然而软气雾吸入器RESPIMAT不利于噻托溴铵的生物利用度，对伴有心功能紊乱的老年哮喘患者则建议使用DPI〔12〕。在不久的将来，噻托溴铵与其他长期抗胆碱能药物可能会作为治疗中度至重度老年哮喘的辅助用药〔11〕。

2.1.4 白三烯受体拮抗剂(LTRAs) 一些研究表明，在治疗老年哮喘方面，LTRAs具有良好的耐受性〔13〕。 LTRAs能够改善哮喘，特别是吸烟人群中伴随有鼻炎的哮喘〔14〕。最常用的LTRA为孟鲁司特，在老年哮喘患者中，单独使用LTRAs可被作为ICS的替代品。LTRAs与LABAs联合用药治疗哮喘是非类固醇类药物中最有效的药物，LTRAs也被用于辅助治疗难治性哮喘〔15〕。

2.2 全身作用类药物

2.2.1 生物制剂 一些生物制剂已进入治疗哮喘的高级研究阶段，但只有人源化单克隆抗体(Omalizumab)被应用到治疗哮喘的临床工作中。注射用重组抗IgE Omalizumab是针对血清免疫球蛋白E(IgE)的单克隆抗体，是目前应用于治疗严重的老年哮喘患者的一种方案。Omalizumab富含IgE抗体，有助于升高血清IgE，对经高剂量ICS治疗后不受控制的哮喘患者，全身糖皮质激素治疗得不到缓解的患者及急性发作的哮喘患者等均适用，可以提高其生存率及生活质量〔16〕。

Omalizumab为皮下注射给药，每2～4周调整剂量，治疗成本远高于其他哮喘疗法。到目前为止，仍无明显的不良反应与无效现象，Omalizumab最常见的副作用是注射部位的局部症状，过敏反应的风险小于0.09%〔17〕。

2.2.2 类固醇 哮喘治疗的目标是实现控制疾病症状并减少全身性皮质类固醇使用。在哮喘的治疗中全身ICS是非常有效的，但是长期使用全身性皮质类固醇会造成一系列副作用，如：肾上腺皮质功能衰竭、骨质疏松症、糖尿病、白内障、青光眼、高血压、精神病、皮肤青紫、肌肉无力、胃炎以及其他消化性溃疡等〔18～21〕。长期全身使用皮质类固醇是针对那些重度哮喘症状以及突发性哮喘急性加重期的患者，为了达到治疗目的，口服至少5 d以上泼尼松,每日剂量为0.5～1.0 mg/kg〔21〕。基于目前的研究证实，哮喘治疗的剂量和持续时间有个体化差异，老年哮喘患者持续治疗剂量随着年龄的增加而减少，此外，糖皮质激素也可用于控制的各种疾病，急性发作期优选静脉注射和肌肉注射制剂，可以达到同样有效的治疗效果，在临床上更为实用。

2.3 其他治疗药物 茶碱缓释剂通常作为治疗哮喘患者的第三类选择药物，主要用于ICS/LABAs等药物无法缓解哮喘症状的患者身上，此类药物治疗哮喘的特点是治疗指数相对较小，但是副作用较大，特别是大剂量治疗老年哮喘患者时副作用尤其明显〔22〕。

大环内酯类抗生素被长期广泛应用于治疗炎性介质引起的难治性哮喘，但是目前尚不清楚大环内酯类抗生素是否能够激发人体的免疫调节。

罗氟司特是一种磷酸二酯酶-4抑制剂，具有抗炎性，对治疗轻中度哮喘患者有一定的疗效，但是可引起患者胃肠道的副作用〔23〕。此类药物在用于治疗哮喘方面，还缺乏大量的实验研究。由于甲氨蝶呤，环孢菌素，他克莫司，硫唑嘌呤等免疫抑制剂存在各种较多的副作用，因此很少应用到哮喘的治疗当中。

总之，老年哮喘患者的治疗是一个任重道远的过程，目前治疗老年性哮喘的药物研究还不是很全面。如何利用现有的研究成果，结合临床实践工作，进一步有效治疗老年哮喘、减少药物副作用、减少并发症、减轻患者及其家庭经济负担，帮助老年人有一个健康平安的晚年，需要我们一线的临床工作者们坚持不懈的努力。

1 Zureik M,Orehek J.Diagnosis and severity of asthma in the elderly:results of a large survey in 1,485 asthmatics recruited by lung specialists〔J〕.Respiration,2002;69(3):223-8.

2 Gibson PG,McDonald VM,Marks GB.Asthma in older adults〔J〕.Lancet,2010;376(9743):803-13.

3 Derendorf H,Nave R,Drollmann A,etal.Relevance of pharmacokinetics and pharmacodynamics of inhaled corticosteroids to asthma〔J〕.Eur Respir J,2006;28(5):1042-50.

4 Price D,Martin RJ,Barnes N,etal.Prescribing practices and asthma control with hydrofluoroalkane-beclomethasone and fluticasone:a real-world observational study〔J〕.J Allergy Clin Immunol,2010;126(3):511-8.

5 Rank MA,Hagan JB,Park MA,etal.The risk of asthma exacerbation after stopping low-dose inhaled corticosteroids:A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials〔J〕.J Allergy Clin Immunol,2013;131(3):724-9.

6 Dolovich MB,Ahrens RC,Hess DR,etal.American College of Chest Physicians;American College of Asthma,Allergy,and Immunology.Device selection and outcomes of aerosol therapy:Evidence-based guidelines:American College of Chest Physicians/American College of Asthma,Allergy,and Immunology〔J〕.Chest,2005;127(1):335-71.

7 Banerji A,Clark S,Afilalo M,etal.Prospective multicenter study of acute asthma in younger versus older adults presenting to the emergency department〔J〕.J Am Geriatr Soc,2006;54(1):48-55.

8 Bateman ED,Boushey HA,Bousquet J,etal.GOAL Investigators Group.Can guideline-defined asthma control be achieved? The Gaining Optimal Asthma ControL study〔J〕.Am J Respir Crit Care Med,2004;170(8):836-44.

9 Goeman DP,Jenkins CR,Crane MA,etal.Unmet needs of older people with asthma:cross-sectional survey〔J〕.J Asthma,2011;48(9):865-75.

10 Lipworth BJ.Emerging role of long-acting muscarinic antagonists for asthma〔J〕.Br J Clin Pharmacol,2014;77(1):55-62.

11 Singh S,Loke YK,Enright PL,etal.Mortality associated with tiotropium mist inhaler in patients with chronic obstructive pulmonary disease:systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials〔J〕.BMJ,2011;342:d3215.

12 Korenblat PE,Kemp JP,Scherger JE,etal.Effect of age on response to zafirlukast in patients with asthma in the Accolate Clinical Experience And Pharmacoepidemiology Trial(ACCEPT)〔J〕.Ann Allergy Asthma Immunol,2000;84(2):217-25.

13 Price DB,Swern A,Tozzi CA,etal.Effect of montelukast on lung function in asthma patients with allergic rhinitis:analysis from the COMPACT trial〔J〕.Allergy，2006;61(6):737-42.

14 Chauhan BF,Ducharme FM.Anti-leukotriene agents compared to inhaled corticosteroids in the management of recurrent and/or chronic asthma in adults and children〔J〕.Cochrane Database Syst Rev，2012;5:CD002314.

15 Tan R,Corren J.Omalizumab in the treatment of asthma〔J〕.Expert Rev Respir Med,2011;5(6):747-56.

16 Lowe PJ,Renard D.Omalizumab decreases IgE production in patients with allergic(IgE-mediated)asthma;PKPD analysis of a biomarker,total IgE〔J〕.Br J Clin Pharmacol,2011;72(2):306-20.

17 Cox L,Lieberman P,Wallace D,etal.American Academy of Allergy,Asthma and Immunology/American College of Allergy,Asthma and Immunology Omalizumab-Associated Anaphylaxis Joint Task Force follow-up report〔J〕.J Allergy Clin Immunol,2011;128(1):210-2.

18 National Heart,Lung,and Blood Institute;National Asthma Education and Prevention Program.Expert Panel Report 3:Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma.Bethesda:National Heart,Lung,and Blood Institute;2007〔EB/OL〕.Available from:http://www.nhlbi.nih.gov/guidelines/asthma/asthgdln.pdf.

19 British Thoracic Society,Scottish Intercollegiate Guidelines Network.British Guideline on the Management of Asthma.A national clinical guideline.Edinburgh:Scottish Intercollegiate Guidelines Network;2012〔EB/OL〕.Available from:http://www.sign.ac.uk/pdf/sign101.pdf.

20 Global Initiative for Asthma.Global strategy for asthma management and prevention〔updated 2009〕〔EB/OL〕.Available from:http://www.ginasthma.org/guidelines-gina-report-global-strategy-for-asthma.html.

21 Lougheed MD,Leniere C,Ducharme FM.Canadian Thoracic Society Asthma Clinical Assemby.Canadian Thoracic Society 2012 Guideline update:diagnosis and management of asthma in preschoolers,children,and adults:executive summary〔J〕.Can Respir J,2012;19(6):e81-8.

22 NAEPP Working Group Report.Considerations for Diagnosing and Managing Asthma in the Elderly.Bethesda:National Heart,Lung,and Blood Institute;1996〔EB/OL〕.Available from:http://msdh.ms.gov/msdhsite/_static/resources/2107.

23 Bateman ED,Izquierdo JL,Harnest U,etal.Efficacy and safety of roflumilast in the treatment of asthma〔J〕.Ann Allergy Asthma Immunol,2006;96(5):679-86.

〔2016-06-14修回〕

(编辑 郭 菁)

单爱军(1962-)，男，硕士，硕士生导师，主要从事急诊危重症救治研究。

柏承文(1969-)，女，副主任医师，主要从事呼吸与急危重症救治研究。

R56

A

1005-9202(2016)21-5489-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.21.123